Abordagens personalizadas contra o câncer

Com 18 milhões de casos novos e 9,6 milhões de mortes a cada ano, o câncer ainda é uma doença de difícil tratamento. Por esse motivo, a medicina busca explorar novas abordagens terapêuticas, capazes de adequá-las ao perfil de cada paciente. Essa medicina oncológica ‘personalizada’ se baseia no estudo aprofundado dos tumores e das alterações genéticas das pessoas. Com o objetivo de gerar tecnologias e estratégias para o prognóstico, o diagnóstico e a terapia personalizada do câncer, uma nova plataforma de ação e pesquisa foi criada no país na Fundação Oswaldo Cruz.

O câncer é uma doença devastadora que tira a vida de centenas de milhares de pessoas todos os anos. A mais recente estimativa mundial, de 2018, registra 18 milhões de casos novos e 9,6 milhões de mortes. O câncer de maior incidência é o de pulmão (2,1 milhões), seguido pelo de mama (2,1 milhões), cólon e reto (1,8 milhão) e próstata (1,3 milhão). Segundo projeções do Instituto Nacional de Câncer (Inca), estima-se que, no Brasil, ocorrerão 625 mil casos novos no triênio 2020-2022. As maiores incidências serão para o câncer de pele não-melanoma (177 mil), mama e próstata (66 mil cada), cólon e reto (41 mil), pulmão (30 mil) e estômago (21 mil).

Devido à heterogeneidade da doença, os tratamentos padrão, como quimioterapia e radiação, alcançam eficácia em apenas uma parte dos pacientes. Os tumores podem ter diversas causas genéticas e podem expressar proteínas diferentes em cada pessoa. É nesse contexto que surge o conceito de medicina personalizada ou de precisão.

 

Medicina de precisão

A medicina personalizada pode ser entendida como o refinamento do tratamento médico para cada indivíduo, considerando as características, necessidades e preferências de cada paciente. Essa definição foi dada em 2013 pela agência norte-americana que controla drogas e alimentos (FDA). O objetivo dessa medicina de precisão é proporcionar tratamentos adequados para cada paciente na hora apropriada.


Pacientes com diferentes tipos de cânceres são rotineiramente submetidos a testes moleculares como parte de um diagnóstico mais abrangente, de modo a selecionar o melhor tratamento para aumentar as chances de sobrevivência e reduzir a exposição a efeitos adversos

Alguns avanços podem ser observados nesse sentido. Novas drogas e terapias adaptadas a características específicas dos pacientes e ao perfil genético da pessoa ou do tumor já foram aprovadas pela FDA, nos Estados Unidos, e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), no Brasil. Pacientes com diferentes tipos de cânceres são rotineiramente submetidos a testes moleculares como parte de um diagnóstico mais abrangente, de modo a selecionar o melhor tratamento para aumentar as chances de sobrevivência e reduzir a exposição a efeitos adversos.

 

Marco na oncologia

A publicação na revista Science do sequenciamento completo do genoma humano, em 2001, pode ser considerada um marco importante na oncologia. A partir dessa conquista, abriu-se enorme gama de possibilidades de ação. Foram criados bancos de dados genômicos, que reúnem amostras de pacientes oncológicos, com acesso livre à comunidade científica. Um dos maiores bancos de dados genômicos é o The Cancer Genome Atlas (TCGA), criado em 2005 pelo esforço conjunto de dois dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos (NIH): o do Câncer (NCI) e o de Pesquisas em Genoma (NHGRI).

Desde o lançamento do TCGA, foram estudados mais de 11 mil pacientes com 33 tipos de tumores diferentes – resultado do esforço de milhares de pesquisadores.  Esse conjunto de dados de valor inestimável está disponível ao público como uma referência confiável. Navegando pelo TCGA, é possível ter acesso a dados genéticos, transcriptoma, proteoma, RNAs não codificantes, assim como ao histórico clínico e patológico dos pacientes incluídos.

A criação desses bancos permitiu aprofundar a compreensão científica do câncer por meio de caracterizações moleculares, estabeleceu um rico recurso de dados genômicos para os pesquisadores, impactou o conhecimento sobre os tumores raros, reforçou o campo da biologia computacional, alavancou o progresso das tecnologias de saúde e ciência e, principalmente, mudou a maneira como os pacientes com câncer são tratados na clínica.

A partir do surgimento desses bancos de dados genômicos, o número de publicações aumentou sobremaneira. Espera-se que, nos próximos anos, toda essa informação se traduza em inovação na área oncológica. Mas, certamente, já existem importantes exemplos a serem citados para o diagnóstico e o tratamento do câncer de forma personalizada.

 

Diagnóstico e prognóstico

Entre os avanços obtidos no diagnóstico e prognóstico, destaca-se o Oncotype DX, um exame genético, realizado a partir da análise de 21 genes do tecido tumoral de pacientes com câncer de mama invasivo, que indica o benefício que aquela pessoa terá ao se submeter à quimioterapia, assim como a chance de recorrência da doença quando em estágios iniciais. Os resultados da análise são inseridos em uma fórmula que revela o ‘resultado do escore de recorrência’ – um número entre 0 e 100 que corresponde à probabilidade de reaparecimento do câncer de mama no período de 10 anos a contar do diagnóstico – e, talvez o mais importante, a chance de a pessoa se beneficiar com a quimioterapia.

No Brasil, esse teste molecular está disponível desde 2005, não somente para os tumores de mama, mas também para os de próstata e cólon.

Outro exame aprovado pelo FDA, o Mammaprint, avalia vias moleculares específicas envolvidas na transformação metastática (disseminação para outros órgãos) do câncer de mama. O teste analisa 70 genes selecionados a partir do material colhido da pessoa e separa os pacientes em dois grupos distintos – de baixo ou alto risco metastático.

Esses testes de expressão gênica podem ajudar a prever quais mulheres se beneficiarão com a quimioterapia após a cirurgia de mama (quimioterapia adjuvante). A terapia hormonal é o recurso padrão usado contra o câncer de mama que expressa receptor hormonal, mas nem sempre está claro quando a paciente pode se beneficiar com esse tratamento, e tais testes moleculares podem ajudar o médico a orientar a decisão.

Entretanto, os exames genéticos não são necessários em todos os casos. Por exemplo, se a paciente tiver um câncer de mama de crescimento rápido ou estágio 4, não precisa realizar esses testes para saber que a quimioterapia será parte do tratamento padrão.

 

Terapias direcionadas

As terapias contra o câncer consistem na escolha de fármacos ou outras substâncias que bloqueiam o crescimento e a propagação dos tumores, interferindo em moléculas específicas chamadas ‘alvos moleculares’. As terapias direcionadas diferem da quimioterapia padrão de várias maneiras: agem sobre alvos moleculares específicos associados ao câncer, enquanto as quimioterapias padrão atuam tanto em células cancerígenas quanto em todas as células normais que se dividem rapidamente. E esse é o motivo para tantos efeitos colaterais.

Além disso, as terapias direcionadas são projetadas para identificar e atacar seus alvos – características específicas das células cancerígenas, como genes, proteínas ou moléculas –, bloqueando assim o crescimento e a disseminação do câncer. Já muitas das quimioterapias padrão matam as células indiscriminadamente.

O Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos (CDER) da FDA aprovou 59 novas drogas em 2018, quebrando o recorde de 53, de 1996. A média da FDA agora é de 43 medicamentos por ano, quase o dobro do que em 2009. Como a lista de novos fármacos aprovados pela FDA nos últimos anos é grande, apenas cito dois exemplos emblemáticos: o trastuzumab e o rituximabe.

 

Anticorpos monoclonais

O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado, feito a partir de um clone de uma célula do sistema imunológico (linfócito B), em resposta a um agente patogênico, de espécies não humanas cujas sequências proteicas foram modificadas para aumentar a sua semelhança com os anticorpos produzidos naturalmente pelos humanos. O trastuzumabe foi aprovado para ser usado sozinho ou com outros medicamentos no tratamento de tumores de mama que apresentam a expressão do gene HER2 e que não têm expressão dos receptores para hormônios ou são de alto risco.

Além dos tumores de mama, o trastuzumabe também é utilizado para o tratamento de adenocarcinoma de estômago ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica (um tipo raro de câncer de esôfago) metastático. É aplicado com cisplatina e capecitabina ou fluorouracil em pacientes cuja doença é positiva para o HER2.


As terapias direcionadas são projetadas para identificar e atacar seus alvos, bloqueando assim o crescimento e a disseminação do câncer. Já muitas das quimioterapias padrão matam as células indiscriminadamente

O trastuzumabe traz comprovadamente ganhos para esse perfil de pacientes, como o dobro de sobrevida e uma melhora na qualidade de vida, dada a sua baixa toxicidade. Essa droga foi o primeiro anticorpo monoclonal testado em ensaios clínicos (1992) e direcionado ao receptor HER2 mutado para pacientes com câncer de mama. No entanto, sua aprovação pelas agências regulatórias ocorreu apenas em 1998.

A aprovação do trastuzumabe pela Anvisa ocorreu em 1999, mas só foi incorporado pelo Sistema Único de Saúde (SUS) para tratar o câncer de mama HER2-positivo metastático em agosto de 2017. A cobertura do medicamento pelos planos de saúde privados começou bem antes, em 2005. Por esse motivo, o trastuzumabe esteve entre os medicamentos que mais registraram processos judiciais contra o Ministério da Saúde para liberação gratuita para uso em pacientes com esse perfil.

O primeiro anticorpo monoclonal aprovado pela FDA foi o rituximabe, um ano antes do trastuzumabe. Indicado, sobretudo, para o tratamento de linfoma não Hodgkin e da leucemia linfoide crônica, o rituximabe tem como alvo a proteína de superfície celular CD20, encontrada em linfócitos B. O efeito farmacológico do rituximabe é um esgotamento rápido das células B periféricas, seguido por uma recuperação lenta ao longo do tempo.

O rituximabe é, portanto, usado em indicações oncológicas para a eliminação de células B malignas e circulantes e em indicações imunológicas para o aniquilamento de células B periféricas responsáveis pela produção de autoanticorpos patogênicos e outros efeitos que resultam em disfunção do sistema imune. Neste último caso, o medicamento é indicado para o tratamento de artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica.

A introdução do rituximabe e trastuzumabe foi um evento marcante na revolução dos tratamentos antitumorais.

 

Plataforma translacional

As aplicações da medicina personalizada vão para além das fronteiras do diagnóstico e da melhor escolha terapêutica, envolvendo também a seleção de dosagens mais seguras, melhoras e diminuição do tempo no desenvolvimento de novos fármacos, progresso na elaboração de ensaios clínicos, identificação dos pacientes que respondem aos regimes terapêuticos e, ainda, mais precisão na escolha racional de combinações terapêuticas para cada paciente.

É nesse cenário que foi criada a Plataforma de Oncologia Translacional do Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde da Fundação Oswaldo Cruz (CDTS/Fiocruz), com o objetivo de gerar novas tecnologias e estratégias para o prognóstico, o diagnóstico e a terapia personalizada do câncer a partir das informações obtidas na pesquisa básica sobre tumores. A expectativa é explorar novas abordagens para o desenvolvimento da medicina personalizada, baseada nas alterações genômicas de cada indivíduo que causam o desenvolvimento e a progressão da doença, e, desse modo, transformar a prática da oncologia clínica.

Essa plataforma visa identificar biomarcadores e candidatos a alvos terapêuticos por meio da genômica, proteômica e bioinformática; aplicar a perspectiva da biologia de sistemas para a caracterização de alterações moleculares nos tumores; traduzir as descobertas moleculares em produtos ou serviços para uso na prática clínica; traduzir o sequenciamento genético de nova geração para sua utilização clínica na medicina personalizada.

Leia mais

PINHO, J.R.R., SITNIK, R., MANGEIRA, C.L.P. Medicina personalizada e o laboratório clínico. Einstein. 2014; 12(3):366-73.

VIDAL, T.J., FIGUEIREDO, T.A., PEPE, V.L.E. O mercado brasileiro de anticorpos monoclonais utilizados para o tratamento de câncer. Cad. Saúde Pública, v.34 n.12, Rio de Janeiro, 2018.

ZALCBERG, I., GUTIYAMA, L. e COUTINHO. D. ‘Imunoterapia: o corpo contra o câncer’. Rio de Janeiro, Ciência Hoje, n. 347, outubro/2018.

Tatiana Martins Tilli

Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde (CDTS)
Fundação Oswaldo Cruz

Matéria publicada em 02.03.2020

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