09 dezembro 2008

Conquistas do amor

Luta de uma família contra doença genética rara gerou avanços no seu tratamento, mostra colunista

Imagine uma criança feliz, inteligente, cheia de vida que, de repente, vítima de uma doença terrível, vai pouco a pouco se tornando agressiva e perde a capacidade de andar e de se comunicar. Imagine o desespero dos seus pais, pessoas comuns e pouco ligadas ao mundo científico, e a luta deles para compreender os mecanismos dessa doença e suas opções terapêuticas. 

Pôster do filme O óleo de Lorenzo (1992), baseado na história real de um casal que busca a cura de seu filho, Lorenzo, vítima de adrenoleucodistrofia.

Essa história, que provavelmente ocorre com várias famílias, é o enredo do filme O óleo de Lorenzo, dirigido em 1992 por George Miller e estrelado por Nick Nolte e Susan Sarandon. O filme conta a história verídica da família americana Odone e mostra a luta dos pais Augusto e Michaela em busca da cura do mal que afligia seu filho Lorenzo. 

Lorenzo era vítima da adrenoleucodistrofia (ALD), uma rara doença genética recessiva associada ao cromossomo X e que acomete indivíduos do sexo masculino (um caso em cada 10.000-100.000 garotos). A ocorrência de duas cópias do gene mutado da ALD, única forma de a doença se manifestar nas mulheres, é muito mais rara (um caso em 900 milhões!). Contudo, algumas mulheres portadoras do gene mutado podem manifestar a doença, devido à inativação do cromossomo X com o alelo normal. Essas mulheres podem desenvolver na idade adulta uma forma mais branda da doença conhecida como adrenomielopatia. 

Devido à sua raridade, a ALD era, até 1984, época em que foi diagnosticada em Lorenzo, muito pouco conhecida pela ciência, apesar de haver sido descrita por Haberfeld e Spieler em 1910. Somente em 1970, sessenta anos após a descoberta da doença, o americano Michael Blaw denominou essa patologia como a conhecemos atualmente: adrenoleucodistrofia (adreno:glândulas adrenais; leuco: branco, referindo-se à substância branca do sistema nervoso; e distrofia: desenvolvimento imperfeito). 

Graças ao esforço de pessoas como os Odone e vários cientistas, o conhecimento sobre a etiologia da ALD avançou bastante. Sabemos, por exemplo, que essa patologia apresenta manifestações clínicas diversas, que têm níveis de comprometimento diferenciados para os seus portadores. 

Evolução dos sintomas 
A forma clássica da doença, que acomete 35% dos pacientes, apresenta sintomas que normalmente iniciam-se entre os 4 e 10 anos. Esses sintomas incluem perda das funções neurológicas existentes, crises convulsivas, ataxia (perda ou irregularidade da coordenação muscular), degeneração da visão e da audição, disfunção das glândulas adrenais (doença de Addison), problemas de aprendizagem e de percepção, falta de concentração, perda da memória a curto e longo prazos, deficiência dos movimentos de marcha e mudanças de personalidade e comportamento. 

A doença de Addison, por sua vez, pode causar aumento da pigmentação da pele, hipoglicemia, fraqueza e maior susceptibilidade ao estresse. A sobrevida dos pacientes com a forma clássica da ALD é de cerca de 10 anos. 

A ALD é uma doença genética fatal que não faz distinção de raças ou distribuição geográfica. Essa patologia é caracterizada pela ocorrência em vários tecidos, principalmente no cérebro e glândulas adrenais, de níveis anormalmente elevados de certos lipídios, compostos por ácidos graxos que apresentam cadeias muito longas e saturadas, com 24 a 30 átomos de carbono de extensão (particularmente uma forma conhecida como hexacosanoato, com 26 átomos de carbono – C26). 

Parte desses ácidos graxos é obtida por meio da dieta. Contudo, a maior parte provém de processos metabólicos do organismo. O acúmulo desses ácidos graxos em pacientes com ALD está relacionado à incapacidade do organismo de degradar de forma eficiente essas substâncias, prejudicando o equilíbrio entre a síntese e a destruição desses compostos. 

A síntese de ácidos graxos de cadeias com mais de 16 átomos de carbono ocorre por meio da ação de um sistema enzimático localizado nas mitocôndrias e microssomos. Essas enzimas se encarregam de acrescentar pares de moléculas até que a cadeia de ácidos graxos alcance cerca de 30 átomos de carbono. Esse processo altera as propriedades fisiológicas desses ácidos graxos e os torna insolúveis, afetando a estrutura e a função das membranas celulares. 

Micrografia de um axônio envolto por mielina (fonte: Trinity College).

O acúmulo desses ácidos graxos também leva à destruição da bainha de mielina, um envoltório lipídico que circunda os axônios (prolongamentos dos neurônios) e que permite uma maior agilidade na transmissão dos impulsos nervosos – algo essencial para alguns de nossos neurônios. A mielina pode ser destruída por desordens neurodegenerativas hereditárias, como as leucodistrofias, e por doenças adquiridas, como a esclerose múltipla. Distúrbios desmielinizantes afetam mais de 2 milhões de pessoas ao redor do mundo. 

Nas leucodistrofias, o dano cerebral causado pela destruição da bainha de mielina talvez decorra da incapacidade dos portadores da mutação no gene ALD de reparar lesões nessa bainha, como fazem os indivíduos sadios. 

Os níveis elevados desses ácidos graxos também afetam as glândulas adrenais, provavelmente devido a uma insuficiência adrenocortical causada por atrofia de células dessa região das glândulas. Esse processo causa, secundariamente, uma elevação dos níveis do hormônio adrenocorticotrófico no plasma sangüíneo e um acúmulo anormal de ésteres de colesterol nas glândulas adrenais. 

Mutações diversas 
O principal defeito bioquímico da ALD parece ser a ocorrência de diferentes mutações no gene para a enzima lignoceroil-CoA ligase, localizado no braço longo do cromossomo X (Xq28). A proteína sintetizada pelo gene mutado pertence a um grupo de proteínas associadas ao transporte através de membranas. Contudo, outros pesquisadores citam como causa da ALD defeitos em outra enzima, conhecida como acil-CoA sintetase de ácidos graxos de cadeia muito longa. Outra possibilidade citada por alguns estudiosos do assunto é que a ALD seja causada por mutações no gene para a proteína ABCD1. 

Mas a função dessas enzimas não está totalmente compreendida. Acredita-se que elas estejam relacionadas com o transporte de ácidos graxos de cadeias longas para o interior dos peroxissomos, organelas abundantes nos prolongamentos neuronais envoltos por bainhas de mielina. Essas organelas estão associadas com a decomposição de peróxido de hidrogênio (H ), tóxico para os organismos. Além disso, os peroxissomos contêm diversas enzimas associadas à oxidação dos ácidos graxos de cadeias muito longas. 

Mutações nessas proteínas podem impedir que os ácidos graxos penetrem nessas organelas e se acumulem no interior das células e no meio extracelular. O acúmulo de concentrações elevadas dessas moléculas leva ao surgimento de uma reação imune que causa, por meio da ação de leucócitos, uma reação inflamatória que leva à destruição da bainha de mielina neuronal. 

Cérebro de paciente com adrenoleucodistrofia visto por meio da técnica de ressonância magnética nuclear. Observe a perda da bainha de mielina na região parieto-occipital, indicada pela área clara na parte inferior da figura (imagem: Hugo W. Moser).

Recentemente, o desenvolvimento de uma terapia baseada na supressão do consumo dos ácidos presentes na dieta, aliada ao combate da síntese endógena desses compostos e à reposição hormonal, tem aumentado a sobrevida dos portadores da ALD. 

Pacientes com ALD devem receber a administração de mineralocorticóides e de glicocorticóides para compensar a ausência desses hormônios adrenais. Contudo, o comprometimento do sistema nervoso central, o principal problema enfrentado pelos pacientes, é ainda um desafio para os pesquisadores da ALD. 

A administração de uma dieta baseada no "azeite ou óleo de Lorenzo", uma terapia desenvolvida inicialmente por Augusto e Michaela Odone, parece ser eficiente para reduzir a velocidade da síntese endógena dos ácidos graxos, diminuindo os efeitos nocivos da ALD. Essa terapia utiliza uma combinação de ácido oléico e de ácido erúcico, dois ácidos graxos monoinsaturados que são metabolizados pelos pacientes com ALD. 

O uso combinado dos ácidos erúcico e oléico visa inibir a síntese dos ácidos graxos saturados de cadeia muito longa, por meio de um processo de competição pelo sítio ativo dessas proteínas mutadas. Mas também é importante seguir uma dieta com restrição de ácidos graxos saturados. 

Apesar da batalha de Augusto e Michaela Odone pela saúde de seu filho ter se encerrado no início de 2008, após o falecimento de Lorenzo devido a uma pneumonia aspirativa um dia após seu trigésimo aniversário, o esforço e o carinho dessa família foram recompensados: Lorenzo permaneceu entre seus familiares por 20 anos a mais do que havia sido previsto pela medicina. Além disso, a sua luta tem dado uma vida mais longa e digna a milhares de portadores da ALD no mundo inteiro. 


Jerry Carvalho Borges 
Universidade do Estado de Minas Gerais 
09/12/2008 

SUGESTÕES PARA LEITURA 
DiGregorio,V.Y. e Schroeder,D.J. (1995). Lorenzo's oil therapy of adrenoleukodystrophy. Ann. Pharmacother. 29, 312-313. 
Gould,S.J. e Valle,D. (2000). Peroxisome biogenesis disorders: genetics and cell biology. Trends Genet. 16, 340-345. 
Kemp,S. e Wanders,R.J. (2007). X-linked adrenoleukodystrophy: very long-chain fatty acid metabolism, ABC half-transporters and the complicated route to treatment. Mol. Genet. Metab 90, 268-276. 
Moser,H., Dubey,P. e Fatemi,A. (2004). Progress in X-linked adrenoleukodystrophy.Curr. Opin. Neurol. 17, 263-269. 
Moser,H.W., Moser,A.B., Hollandsworth,K., Brereton,N.H. e Raymond,G.V. (2007). "Lorenzo's oil" therapy for X-linked adrenoleukodystrophy: rationale and current assessment of efficacy. J. Mol. Neurosci. 33 , 105-113. 
Moser,H.W., Mahmood,A. e Raymond,G.V. (2007). X-linked adrenoleukodystrophy.Nat. Clin. Pract. Neurol. 3, 140-151. 
Simon,E. (1994). Efficacy of Lorenzo oil in adrenomyeloneuropathy. Ann. Neurol. 36, 116-117.


 

 

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