As áreas de produção de medicamentos e vacinas devem ser projetadas e construídas de forma a minimizar os riscos de contaminação. A imagem mostra o Centro de Produção de Antígenos Bacterianos da Fiocruz
Crédito: Peter Ilicciev (Presidência/ Fiocruz)

Classificação e produção

As vacinas recomendadas mundialmente são classificadas em quatro tipos: atenuada, inativada, de subunidades e toxoide. Essa classificação depende do tipo do antígeno – princípio ativo, insumo farmacêutico ativo (IFA) – usado na fabricação. As primeiras são produzidas com microrganismos atenuados, que são enfraquecidos e incapazes de causar a doença. As vacinas inativadas são fabricadas com o agente inerte, incapaz de fazer o ciclo infeccioso, mas capaz de estimular o sistema imune. As vacinas de subunidades são produzidas com pequenos pedaços, como proteínas ou polissacarídeos, sintéticos ou purificados a partir do próprio microrganismo. A vacina de toxoide é especificamente fabricada com a toxina inativada (figura 3).

Tipos de vacinas produzidas e recomendadas para uso no mundo
Ricardo Creton Altino (Assessoria de Engenharia Industrial, Bio-Manguinhos/ Fiocruz)

Com o avanço tecnológico, novas estratégias estão sendo utilizadas. Atualmente, na corrida para o desenvolvimento de vacinas para a covid-19, além da tradicional tecnologia com vírus inativados, já estão em testes clínicos avançados vacinas utilizando vetores – bactérias ou vírus clonados com fragmentos específicos de material genético responsável pela produção dos antígenos –, assim como vacinas formuladas com o material genético (DNA ou RNA) do microrganismo (figura 4).

Atualmente, na busca de uma vacina eficaz contra a covid-19, além da tecnologia com vírus inativados, já estão sendo testadas vacinas que usam vetores –  bactérias ou vírus clonados com fragmentos específicos de material genético responsável pela produção dos antígenos –, assim como outras formuladas com o material genético (DNA ou RNA) do microrganismo.
Ricardo Creton Altino (Assessoria de Engenharia Industrial, Bio-Manguinhos / Fiocruz)

O processo de produção é composto por várias etapas, como mostra figura 5. Resumidamente, inicia com a produção do IFA e segue com a formulação e etapas do processamento final (envase, liofilização, recravação, rotulagem e embalagem final).

O processo de produção de vacinas é composto por várias etapas: inicia com a produção do insumo farmacêutico ativo, passa para a formulação e segue para as etapas do processamento final
Carla França Wolaski de Almeida (Vice-diretoria de Produção, Bio-Manguinhos / Fiocruz)

As vacinas podem ser apresentadas na forma farmacêutica líquida ou em pó, liofilizadas (desidratas) ou não. Além da apresentação, podem variar o número de doses e a via de administração (oral, subcutânea, intramuscular e intradérmica), que são definidas no desenvolvimento do produto.

A tecnologia de produção da vacina é ligada especialmente ao tipo de IFA utilizado. Basicamente, as etapas de obtenção do IFA consistem na obtenção propriamente dita do antígeno, purificação, conjugação (ligação com proteína, caso aplicável) e estabilização.

Existem diversos substratos e plataformas tecnológicas de produção de vacinas. Na figura 6, são ilustrados exemplos de vacinas com seus respectivos substratos e plataformas tecnológicas.

Vacinas e seus respectivos substratos e plataformas tecnológicas
Crédito da imagem: Wania Renata dos Santos (Departamento de Vacinas Virais, Bio-Manguinhos / Fiocruz)

Quando o alvo são vírus

Para a produção de vírus, é fundamental a disponibilidade de células in vivo ou in vitro. Por exemplo, nas vacinas da febre amarela e da gripe, ovos com embriões de galinha são utilizados como verdadeiras fábricas de vírus. Os ovos são inoculados diretamente com vírus atenuados. No sistema in vivo, as células dos tecidos vivos fabricam as partículas virais sem grandes exigências nutricionais, sem serem necessárioas, de modo geral, condições ambientais de temperatura e umidade ideais à manutenção das células. A figura 7 mostra resumidamente o processo de produção do IFA da vacina de febre amarela.

Processo de produção do insumo farmacêutico ativo na vacina de febre amarela
Crédito da imagem: Wallace Monteiro de Araújo (Assessoria Engenharia Industrial, Bio-Manguinhos / Fiocruz)

No cultivo in vitro, as células aderentes ou não, em sistemas do tipo garrafas rollers, cell factory e biorreatores de grande escala, dependem do fornecimento das necessidades nutricionais externas, além das condições ambientais, como na produção das vacinas de rotavírus e na tríplice viral. Dependendo do vírus e do tipo celular, as partículas virais são liberadas espontaneamente ou de forma forçada no sobrenadante (fração líquida). A purificação viral é comumente realizada por centrifugação ou filtração.

Bactérias na mira

Bactérias podem ser cultivadas in vitro em reatores ou fermentadores, visando à produção de massa celular, no caso da utilização da célula bacteriana inteira, purificada, como o componente celular da coqueluche, ou de partes da célula bacteriana, como as vacinas meningocócicas ou pneumocócicas, constituídas dos polissacarídeos da cápsula bacteriana. Em outros casos, o antígeno pode ser o produto do metabolismo da célula bacteriana, como as toxinas tetânicas e diftéricas, que são inativadas, gerando os toxoides (componentes não tóxicos estimulantes do sistema imunológico).

Por vezes, o cultivo de bactérias patogênicas encarece demasiadamente o processo, pois em geral exigem nutrientes e condições para crescimento dispendiosos. Já é possível obter antígenos a partir de células recombinantes, como é o caso da toxina diftérica.

Nas vacinas bacterianas de subunidades, por exemplo, quando se trata de um antígeno polissacarídico, é ainda necessária a conjugação com uma proteína carreadora, pois os polissacarídeos sozinhos não são capazes de induzir uma resposta de memória duradoura. Assim, os toxoides tetânico e diftérico são utilizados em uma reação química, na qual se ligam aos antígenos polissacarídicos. Há várias vacinas disponíveis obtidas dessa maneira, como a do Haemophilus influenzae tipo b conjugada, ou a pneumocócica (figura 8).

Processo de produção da vacina bacteriana polissacarídica conjugada
Wallace Monteiro de Araújo (Assessoria Engenharia Industrial, Bio-Manguinhos / Fiocruz)

O processo de expansão das células bacterianas ocorre em reatores ou fermentadores, que são sistemas fechados, contendo meios de cultivo apropriados para a bactéria que se deseja cultivar, com sistema de aeração, homogeneização, controle do pH (grau de acidez) e metabólitos, criando dessa forma um ambiente propício para a proliferação bacteriana. A partir da obtenção da massa celular, inicia-se o processo de purificação do antígeno.

Atualmente, cada vez mais, lança-se mão das técnicas de cromatografia, como gel filtração ou peneira molecular, troca iônica, afinidade, entre outras. Conta-se também com métodos de ultrafiltração, tanto para separação de espécimes moleculares quanto para concentração do IFA.

Durante todas as etapas da produção, os riscos são gerenciados e testes de controle são realizados. Avaliam-se parâmetros como esterilidade, potência da vacina, avaliação da pureza, condições de conjugação, detecção e determinação da concentração de resíduos da purificação.

No processo de garantia da qualidade, analisam-se todos os dados de produção, resultados de controle da qualidade, parâmetros ambientais das salas limpas, dados de rendimentos e perdas, consistência de produção, além do monitoramento dos operadores. Há uma sinergia entre produção, controle e garantia da qualidade para que as vacinas sejam dadas como aprovadas.

Perspectivas, desafios e gargalos

Ampliar e consolidar a produção nacional de vacinas é um dos grandes desafios do Brasil, uma vez que se trata de um processo complexo e com muitas variáveis. As flutuações relacionadas a uma produção de imunobiológicos devem ter seus riscos mapeados e minimizados a fim de garantir o abastecimento do mercado.

No Brasil, um cenário bastante animador é a perspectiva da construção do Complexo Industrial de Biotecnologia em Saúde em Santa Cruz (RJ), o qual produzirá anualmente até 120 milhões de frascos, passando ser a maior fábrica de vacinas da América Latina. Além de novas plantas fabris, deve-se investir em adequar as fábricas já existentes dos laboratórios públicos para assim contemplar as crescentes demandas regulatórias nacionais e internacionais, mantendo o abastecimento atual.

A incorporação tecnológica e o desenvolvimento de novas vacinas também devem ser priorizados a fim de oferecer a população o que há de melhor. No entanto, esses dois caminhos são considerados longos e complexos, nos quais se têm um alto investimento e retorno em longo prazo, o que faz com que nem sempre sejam privilegiados. Porém, são esses os alicerces – junto com as produções já consolidadas – necessários para evitar ou minimizar o risco de desabastecimento de vacinas em momentos de demanda mundial.

Deve-se ter especial atenção ainda ao processo logístico envolvido na viabilização da produção de vacinas, uma vez que boa parte dos insumos e equipamentos utilizados é importada, demandando a facilitação e priorização desses processos altamente estratégicos.

Outro fator importante diz respeito à formação, retenção e valorização da mão de obra qualificada e especializada. Normalmente, esses recursos humanos têm sua formação refinada dentro do próprio complexo industrial, já que receberam conhecimento específico – e muitas vezes sigiloso – na própria instituição. Entretanto, nos laboratórios públicos, a realidade é outra: enfrentam-se dificuldades para contratar, formar e reter talentos, gerando uma lacuna nesses ambientes.

Com a atuação nas frentes descritas acima, teremos ainda que equacionar a decrescente adesão ao PNI. Falta de conhecimento sobre doenças consideradas erradicadas, falsas notícias (fake news) e horários limitados das salas de vacinação são fatores que estão contribuindo com as baixas coberturas vacinais.

Infelizmente, movimentos antivacinas ganham espaço. Diversos estudos demonstram a eficácia e o papel relevante da introdução do uso de vacinas na história, mas aqueles que se recusam a vacinar fazem escolhas individuais que podem repercutir em toda a sociedade – doenças tidas como erradicadas podem retornar, como o caso do sarampo.

A onda do antivacinismo pode estar relacionada ao questionamento da segurança das vacinas, ao receio de seus efeitos colaterais, ou mesmo à crença de que as pessoas não são vulneráveis a essas doenças. Assim como qualquer medicamento, as vacinas podem gerar efeitos adversos. Mas, ao aprovar seu uso, entende-se que seus benefícios superam o risco da ocorrência de tal evento, uma vez que a doença traria consequências  muito mais graves. Acredita-se que a comunicação de qualidade e transparência sobre as vacinas seria o melhor instrumento para lidar com tais movimentos.

Com a globalização e a situação que atualmente vivemos com a pandemia do covid-19, realmente lidar com esses gargalos citados e impulsionar as iniciativas de consolidação da produção nacional de vacinas e cobertura vacinal é o caminho para o sucesso e a esperança de dias melhores.