Sherlock holmes e a genética dos gêmeos

Em ciência, à medida que avança o conhecimento em determinada área, descobrimos que as certezas rapidamente desaparecem, substituídas por dúvidas que se acumulam. É a situação de “quanto mais sei, mais sei que não sei”, sábio pensamento em geral atribuído a Aristóteles.

Um exemplo é o próprio conceito de gene, introduzido pelo biólogo dinamarquês Wilhelm Ludvig Johannsen (1857-1927) em 1909. Inicialmente uma entidade abstrata, o gene corporificou-se na molécula de DNA na década de 1950. Posteriormente, surgiram complicações sucessivas (como genes sobrepostos, transcritos não traduzidos, micro RNAs etc.), ao ponto de hoje em dia não termos mais sequer uma definição ou noção simples e clara do que é um gene.

O mesmo se passa em várias outras áreas científicas, como a física, cuja procura pelas unidades elementares da matéria acabou esbarrando em elétrons conceituados como ondas de probabilidade e na “espuma quântica”, em que partículas constantemente desaparecem e se tornam reais novamente. O poço subatômico parece não ter fundo…

Em ciência, quanto maior a certeza, maior a ignorância, como nos ensinou o grande médico William Osler (1849-1919).

A visão convencional da genética dos gêmeos
Quando fiz meu doutorado, na década de 1970, a genética dos gêmeos era relativamente simples. Estavam descritos dois tipos. De um lado, havia os gêmeos monozigóticos, fisicamente parecidíssimos e com genomas idênticos. Gerados a partir da divisão acidental dos conceptos, eles tinham frequência uniforme em todas a populações mundiais, sem qualquer agregação familial ou influência hereditária.

Do outro lado, havia os gêmeos dizigóticos, que ocorriam por ovulações múltiplas. Eles apareciam com frequências muito variáveis em diferentes populações e tinham clara agregação familial, que se atribuía desde o início do século 20 a um gene recessivo cuja expressão estava limitada a mulheres.

Bem, as coisas mudam. Por uma série de circunstâncias, vi-me envolvido em uma investigação para explicar alguns eventos curiosos. Como Sherlock Holmes, o maior dos detetives da ficção policial, está voltando à moda, escreverei esta coluna em torno dele, pontuando-a com citações da obra de Arthur Conan Doyle (1859-1930) a guisa de subtítulos. Afinal, o objetivo dos detetives e cientistas é o mesmo: chegar à verdade.

 

Vamos lá! Em outubro de 2007, fui consultado pelo programa Globo Repórter sobre matéria focalizando a pequena cidade de Pedralva, em Minas Gerais, onde havia sido observada uma prevalência muito elevada de gêmeos.

A interpretação que sugeri foi a de uma flutuação estatística completamente aleatória. Explico: mesmo que a probabilidade de ocorrência de um evento específico seja baixa, ele acabará ocorrendo se o número de oportunidades for muito grande. Por exemplo, a probabilidade de um apostador acertar a sena é extremamente pequena – uma chance em 50.063.860, para ser exato. Mesmo assim, quase toda semana alguém ganha, porque milhões de pessoas jogam (no sorteio de 5 de agosto, um único ganhador levou R$ 34.907.671,59 – nada mal!).

Da mesma maneira, a chance de uma cidade ter, por mero acaso, um grande número de gêmeos é minúscula. Porém, como existem mais de 5 mil municípios no Brasil, a probabilidade de se observar tal fenômeno em um deles acaba não sendo tão pequena assim.

“O jogo começou”
Cândido Godói é outra pequena cidade, só que no interior do Rio Grande do Sul. Em janeiro de 2009, a BBC Brasil me procurou, porque estava fazendo uma matéria sobre a notável quantidade de gêmeos nesse município com menos de 10 mil habitantes. A principal razão do interesse era a sugestão prepóstera feita por um livro de que o excesso de gêmeos seria resultado de um experimento (engenharia genética humana?) do médico nazista Josef Mengele (1911-1979), que havia visitado a cidade.

Em minha opinião, uma tese tão ridícula não deveria ter merecido a atenção da mídia. Novamente, expressei à BBC Brasil a opinião de que, mais provavelmente, o grande número de gêmeos fosse produto de uma flutuação estatística .

Em junho de 2009, Belo Horizonte sediou o 21º Congresso Brasileiro de Genética Médica e a geneticista Lavínia Schuler-Faccini, da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), apresentou dados preliminares sobre uma investigação genética dos gêmeos de Cândido Godói. Particularmente intrigante foi o dado de que não todos, mas a maioria dos gêmeos de lá era monozigótica!

De acordo com o modelo clássico da genética, tal observação reforçava a explicação do aumento de gêmeos ser meramente uma variação estatística, tornando muito improvável que fatores genéticos ou ambientais estivessem envolvidos. Entretanto, todo bom cientista deve sempre levar em conta a possibilidade de que o seu modelo possa ser revisado e melhorado.

 

Curvas idênticas de gêmeas monozigóticas produzidas pelo teste de PCR multiplex ALF10, desenvolvido no Núcleo de Genética Médica  (Gene) . Esse teste permite a amplificação simultânea de DNA e resolução de 10 locos genéticos de microssatélites. As linhas verticais foram adicionadas para mostrar o território de cada loco e os picos verdes são controles internos de tamanho molecular. A probabilidade de se obter, ao acaso, duas curvas idênticas como as mostradas é inferior a uma chance em 10 bilhões. Idênticos no início da vida, os genomas de gêmeos monozigóticos acumulam com o tempo modificações progressivas não-hereditárias de metilação (mutações epigenéticas) que só são visíveis usando métodos especiais de análise, como PCR de metilação.

“A trama se complica”
Quando prestamos atenção em algo, começamos a encontrar o foco do nosso interesse por toda a parte. Assim, no número de 16 de abril de 2009 do periódico Nature encontrei um artigo intitulado Two by Two (“Dois a dois”) que relatava as pesquisas do biólogo inglês Bruno Reversade em uma cidadezinha da Índia chamada Mohammad Pur Umri, onde 10% dos nascimentos têm sido de gêmeos monozigóticos – e onde Mengele nunca esteve…

Litografia de um tatu-galinha (Dasypus novemcinctus), que regularmente dá à luz crias compostas de quadrigêmeos idênticos (arte: Louis Agassiz Fuertes).

Segundo o artigo, a maioria dos cientistas que examinaram o fenômeno preferiram atribuí-lo a uma flutuação estatística, exatamente como eu havia feito com relação aos casos de Pedralva e Cândido Godói.

Entretanto, Reversade apontou duas outras evidências de uma possível etiologia genética: a primeira era uma família na Jordânia com 15 casos de gêmeos idênticos e um padrão de herança sugestivo de um gene autossômico dominante.

A segunda era derivada da vida reprodutiva do tatu-galinha (Dasypus novemcinctus), que regularmente dá à luz crias compostas de quadrigêmeos idênticos, produzidas por duas clivagens embrionárias sucessivas. Assim, o biólogo inglês acredita que a ocorrência de gêmeos monozigóticos possa estar sob controle genético.

Podemos agora perguntar: caso realmente exista um gene que influencie a frequência de gêmeos monozigóticos, onde ele agiria? A primeira possibilidade óbvia seria a de expressão genética no próprio embrião, que aumentaria a probabilidade de uma fissão. Hipóteses a favor disso envolveriam alterações no processo de reconhecimento e adesão célula-célula ou mutações em uma das proteínas da zona pelúcida, que poderiam predispor à separação de massas embrionárias.

Porém, existe uma segunda possibilidade, mais interessante ainda: embora apenas um recém-nascido em cada 160 seja gêmeo monozigótico (ou seja, uma gravidez em 320), as evidências sugerem que muitos mais são concebidos e perdidos durante a gravidez! De fato, estudos mostraram que a ocorrência de gêmeos é quase três vezes mais comum em abortamentos do que na época do nascimento.

Feto de gêmeo que faleceu no útero e involuiu para um estado de mumificação chamado feto papiráceo. O óbito de um gêmeo ocorre com freqüência em gravidezes humanas. (foto: Wikimedia Commons).

O geneticista americano Charles Boklage estimou que 12% das concepções humanas são de gêmeos e que em mais de 80% delas há perda de um ou, mais frequentemente, ambos os filhos. Quando a morte de um dos gêmeos ocorre cedo, ele em geral é totalmente reabsorvido sem deixar traços. Mas quando o óbito é mais tardio, ele pode ocasionalmente ser encontrado em meio às membranas, como um feto papiráceo (ver figura).

“Elementar”?
Assim, no meu entender há a possibilidade real de mutações que predisponham a gêmeos monozigóticos agirem não pelo aumento da frequência da fissão dos blastômeros, mas pelo aumento da sobrevivência de gêmeos até o parto.

O tempo dirá se essa hipótese está correta. Talvez mesmo, algum dia, todos os processos genéticos ligados à ocorrência de gêmeos fiquem transparentes, quando parecerão óbvios. Como dizia Sherlock Holmes: “Todos os problemas se tornam infantis, depois de explicados”.

Finalmente, poderemos dizer: “Elementar, meu caro Watson”. Aliás, essa mais conhecida de todas as frases de Sherlock Holmes não se encontra nos escritos de Arthur Conan Doyle, criador do personagem; introduzida, posteriormente, no teatro, então caiu no gosto popular. 


Sergio Danilo Pena
Professor Titular do Departamento de Bioquímica e Imunologia
Universidade Federal de Minas Gerais
14/08/2009