Viva Lamarck (!?)

Jean-Baptiste de Lamarck (1744-1829), o grande botânico e evolucionista francês. 

Coitado do Jean-Baptiste de Lamarck! O naturalista francês (1744-1829) é lembrado principalmente pela idéia, hoje meio ridicularizada, de que as características adquiridas são transmitidas à próxima geração. Isto sempre me traz à mente a visão de uma girafa esticando o pescoço para alcançar os brotos mais altos nas árvores e depois dando à luz girafinhas com pescoços igualmente espichados. Mas pouca gente sabe que foi Lamarck, e não Darwin, quem primeiro falou em evolução. A descoberta fundamental de Darwin foi o mecanismo correto da evolução, a seleção natural. Pois bem, pasmem vocês, parece que em algumas situações muito especiais pode ocorrer a herança de caracteres adquiridos! Quero deixar claro não se trata de nada que possa ameaçar de maneira alguma o cânone darwiniano. Mas talvez seja suficiente para fazer aflorar em Lamarck, dentro de sua cova, um sorriso nos lábios.

Infelizmente a explicação de como pode ocorrer a herança de caracteres adquiridos é um pouco complicada. Mas a importância do tema justifica um investimento de tempo do leitor na compreensão deste fenômeno. Vou tentar ir devagar…

Primeiro, vamos revisitar o estranho e maravilhoso mundo da epigenética*, que timidamente introduzimos na coluna de junho . Recapitulemos: há fenômenos de variação genética que não dependem de mutações propriamente ditas (entendidas como modificações na constituição ou no número de bases de DNA em uma determinada região do genoma), mas sim de modificações químicas reversíveis na estrutura de algumas das bases nitrogenadas do DNA ou nas proteínas que se associam ao DNA para formar a chamada cromatina.

A evolução da metilação genômica
A mais conhecida e possivelmente a mais importante destas modificações epigenéticas é a metilação de citosinas*. De maneira geral, a expressão de genes é reprimida quando citosinas presentes nas suas regiões controladoras são metiladas. Em concerto com outras modificações epigenéticas mediadas por proteínas nucleares, tal silenciamento gênico é estável na mitose (divisão na qual são geradas as células não-sexuais do organismo), ou seja, ele é transmitido às células geradas por esse processo. A estória é diferente, porém, no caso da meiose, processo no qual são obtidas as células reprodutivas. Nesse caso, como discutimos no mês passado , os padrões de metilação (estampagem genômica*) são apagados e reprogramados nas gônadas que produzem os gametas masculinos e femininos, de uma maneira específica para cada sexo.

Curiosamente, os maiores alvos da metilação de citosinas não são os genes propriamente ditos, mas os retrotransposons* que constituem uma parte substancial (42%) do genoma humano (ver coluna de maio ). Caso estes elementos fossem geneticamente ativos, haveria um caos genômico, com recombinações incessantes e gênese de anomalias cromossômicas. Por isto, é necessário manter este zoológico de parasitas intragenômicos sob estrito controle epigenético. Alguns autores acreditam que a metilação de citosinas possa ter surgido evolucionariamente primeiro como um mecanismo de repressão dos retrotransposons, sendo mais tarde aproveitada para a regulação da expressão gênica e estampagem genômica.

Os camundongos cor de cutia
Em camundongos e outros roedores existe um polimorfismo de coloração do pêlo que varia do amarelo a um amarronzado chamado pelos geneticistas de “agouti”, palavra derivada do tupi-guarani akutí , que quer dizer cutia. A cor varia com a expressão do gene agouti , cujo produto interfere com a síntese da melanina. Quando o gene está totalmente ativo, o camundongo tem uma pelagem amarela; quando ele está silencioso (por exemplo, em animais com o genótipo a/a ) a pelagem é marrom (ou seja, da cor das cutias).

Muito bem: existe um alelo dominante muito doidão ( A vy ) que emergiu pela inserção de um retrotransposon chamado IAP no próprio gene agouti . Quando o elemento IAP está ativo, a sua transcrição se propaga ao agouti , fazendo que a pelagem seja amarela. Por outro lado, se o IAP está bem-comportadamente metilado e inativo, o gene agouti não se expressa e o animal é marrom.

Cinco animais genomicamente idênticos, mas com pelagens de cores que variam do amarelo ao marrom (cor de cutia). A variação da cor depende no nível de metilação do alelo A vy e varia aleatoriamente entre diferentes animais da mesma ninhada (foto: reprodução / Waterland, R.A. & Jirtle, R.L. 2003. Molecular and Cellular Biology , 23: 5293-5300) 

Um detalhe importante é que o nível de metilação do IAP varia ao acaso, causando uma ampla variação da cor dos camundongos, mesmo em animais geneticamente idênticos (ver figura ao lado). Como cientistas adoram nomes difíceis e sofisticados, alelos do tipo A vy, cujo efeito depende do grau aleatório de metilação de um transposon, foram chamados de “epialelos metaestáveis”. Chique, né? Em camundongos, outros epialelos metaestáveis já foram descritos associados a efeitos fenotípicos diversos tais como defeitos do tubo neural e anormalidades esqueléticas.

 

Um aspecto fascinante destes epialelos metaestáveis é que as características fenotípicas associadas a eles podem ser em parte transmitidas para filhotes. Mães amarelas, por exemplo, vão gerar mais filhotes amarelos do que outras camundongas mais escuras. Inicialmente acreditou-se que esta transmissão hereditária não-mendeliana do padrão epigenético era causada por falhas no mecanismo meiótico responsável por apagar e reprogramar o padrão de metilação na meiose, mas isto não foi confirmado.

 

Recentemente foi demonstrado que certos RNAs pequenos e especiais podem, pelo menos em alguns casos, mediar esta “herança epigenética”. Diga-se de passagem, uma grande variedade de RNAs não-mensageiros tem sido descrita nos últimos anos e eles são a “bola da vez” em genética molecular, já que parecem influenciar uma série de fenômenos biológicos de enorme importância. Os próximos meses devem nos trazer novas estórias fascinantes destes RNAs.

 

Lamarck, nutrição e químicos tóxicos

 

Voltemos aos camundongos agouti. Para que ocorra a metilação eficiente do transposon IAP é necessário que haja disponibilidade metabólica de moléculas doadoras de radicais metila (-CH 3). Muito bem: quando camundongas grávidas foram alimentadas com uma dieta especial contendo grandes quantidades de ácido fólico e outros doadores de metila, a maioria dos filhotes nasceu marrom. Isto era conseqüência direta de um maior nível de metilação do IAP, e conseqüente bloqueio da expressão do gene agouti.

 

Agora vem o mais interessante: quando as fêmeas filhotes marrons cresceram e acasalaram, mesmo na ausência de qualquer dieta especial, continuou a ocorrer um excesso de animais escuros nas ninhadas. Em outras palavras, a maior metilação de IAP dessas mães – uma característica epigenética adquirida causada pela administração de uma dieta especial às avós camundongas – foi herdada pelos filhotes. Ou seja, houve transmissão de caracteres adquiridos!!! E viva Lamarck!

 

Também em camundongos, a exposição fetal temporária ao hormônio dietilestilbestrol aumenta significativamente a ocorrência de cânceres do trato genital e esta predisposição é transmitida maternalmente para gerações subseqüentes. Já no caso de ratas grávidas, químicos tóxicos como o fungicida vinclozolina e o pesticida metociclor causam defeitos na formação de espermatozóides e subfertilidade, não apenas nos fetos expostos, mas também em várias gerações sucessivas, só que desta vez em linhagem paterna.

 

Durante o chamado “Inverno da Fome” na Holanda (1944-1945), mulheres grávidas subnutridas geraram crianças com peso abaixo do normal. Os filhos dessas crianças, por sua vez, também nasceram com peso abaixo da média, apesar de uma dieta adequada das mães durante a gravidez, o que sugere a possibilidade de transmissão de caracteres adquiridos em humanos (foto: NIOD – www.niod.nl).

Ocorre algo similar em humanos? Talvez… Durante a Segunda Guerra Mundial, no inverno de 1944-1945, houve um período de severa fome na Holanda. Como esperado, os recém-nascidos das mulheres que estavam grávidas neste período nasceram com um peso em média 300g abaixo do normal (ver www.dutchfamine.nl). Quando estas crianças cresceram e por sua vez procriaram, seus bebês apresentaram peso ao nascimento menor do que a média, apesar de uma dieta perfeitamente adequada! Em outras palavras, a subnutrição das mulheres na guerra afetou não apenas a saúde de seus filhos, mas também de seus netos! Esta situação, confirmada recentemente em um outro estudo na Inglaterra, é evocativa dos camundongos agouti, mas do ponto de vista científico a evidência ainda é indireta e frágil. Caso confirmado, este fenômeno terá enorme relevância para a saúde publica, na medida em que fatores do ambiente materno como dieta e agentes tóxicos podem afetar negativamente não só seus filhos, mas também gerações posteriores.

 

Lamento que a coluna deste mês tenha sido tão técnica e complicada. Para aqueles interessados em ler mais sobre o assunto, elaborei uma lista de referências que pode ser acessada aqui. Para o mês que vem prometo uma coluna bem mais leve, com tema de caráter filosófico. Até lá!


Sergio Danilo Pena
Professor Titular do Departamento de Bioquímica e Imunologia
Universidade Federal de Minas Gerais
14/07/2006

 

Matéria publicada em 14.07.2006

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