Os naftoimidazóis, derivados de substâncias encontradas em árvores do gênero Tabebuia (os ipês), e o melhor entendimento das complicações da doença de Chagas – a miocardite e a encefalite – trazem novas esperanças de combate à enfermidade, que acomete de 3 a 5 milhões de brasileiros. Estudos realizados no Instituto Oswaldo Cruz (IOC), no Rio de Janeiro, mostraram que esses compostos são capazes de matar as três formas evolutivas do Trypanosoma cruzi (agente causador da doença) em células de camundongo em cultura ( in vitro ). Já outro grupo do IOC desenvolveu modelos para estudar, em camundongos, a encefalite e a miocardite causada pelo mal de Chagas e demonstrar que elas estão relacionadas à persistência do parasita e não à resposta auto-imune, o que abre caminho para o desenvolvimento de drogas específicas e novos abordagens de tratamento.

Os compostos naftoimidazólicos são capazes de matar o Trypanossoma cruzi , o agente causador do mal de Chagas (foto: Rubem Barreto).

Os derivados de naftoimidazóis usados nos experimentos foram criados a partir de substâncias chamadas naftoquinonas, encontradas no ipê e que foram testadas com sucesso em microrganismos, incluindo o T. cruzi . “Procuramos melhorar o desempenho do composto e diminuir sua toxicidade, fazendo alterações na molécula original. Criamos 60 derivados naftoimidazólicos, e três deles, chamados N1, N2 e N3, se mostraram mais ativos”, explica o biólogo Rubem Barreto, do Departamento de Ultra-estrutura e Biologia Celular do IOC, cuja tese de mestrado resultou nessa última etapa da pesquisa iniciada na década de 1990.

Segundo Barreto, os três derivados, quando testados em células de camundongo, se apresentaram bastante efetivos contra todas as formas do parasita: a tripomastigota, que infecta mamíferos; a amastigota, presente dentro das células; e a epimastigota, que infecta o barbeiro, vetor da doença de Chagas. Para o biólogo, a atividade contra a segunda forma é a mais promissora para o futuro desenvolvimento de um remédio. De acordo com os resultados, a concentração do composto que inibe 50% dos parasitas (IC 50 ) é similar à do cristal-violeta, substância usada para controle de possíveis infecções pelo Trypanosoma cruzi nos bancos de sangue. “Além disso, a IC 50 dos naftoimidazóis é quase igual à do benzinidazol, a droga usada para tratar pacientes com infecção aguda por T. cruzi , sem ter a mesma toxicidade dessa droga”, ressalta Barreto.

Os pesquisadores ainda não sabem precisar qual o mecanismo de ação dos naftoimidazóis. Até o momento, há três candidatos. O primeiro é um ataque direto ao DNA do parasita. A destruição dos reservosomos, vesículas intracelulares envolvidas na digestão de substâncias captadas pelo T. cruzi , é o segundo. Já o terceiro candidato é a interferência com a respiração celular na mitocôndria (espécie de usina de força da célula) do parasita. “Suspeitamos ainda que os três possam estar agindo em conjunto”, acrescenta o biólogo.

Modelos e complicações
Os estudos sobre as complicações nervosas causadas pelo mal de Chagas têm sido, desde 1994, um ponto importante na pesquisa da doença. A encefalite não é comum, sendo mais freqüente em crianças na fase aguda da doença e em adultos com quadro de imunossupressão. Com o aumento dos casos de co-infecção pelo T. cruzi e pelo HIV, vírus causador da Aids, a ocorrência desse problema aumentou. “Desenvolvemos os modelos para entender melhor o mecanismo que origina a encefalite”, conta a bióloga Joseli Lannes, coordenadora do Laboratório de Pesquisas em Auto-imunidade e Imunorregulação do IOC.

Lannes e sua equipe desenvolveram um modelo para estudo em camundongos que até então não existia. “Até há pouco tempo só se utilizavam cães, que são bem maiores, mais caros de manter e mais difíceis de trabalhar”, observa a bióloga. Segundo ela, o novo modelo permite a manifestação espontânea da encefalite na infecção aguda e sua reativação na fase crônica, quando o camundongo é submetido a um estado de imunossupressão. “Isso nos permite estudar a importância do sistema imune na inflamação encefálica provocada pela doença de Chagas”, acrescenta a coordenadora.

Em uma linha similar, o laboratório também estudou a miocardite chagásica crônica. Esse quadro ocorre em cerca de 30% dos pacientes infectados com o T. cruzi e se caracteriza por uma inflamação contínua do tecido cardíaco, que leva a uma disfunção do coração. Essa reação inflamatória é desencadeada principalmente pelas células T CD8+, que fazem parte do sistema imunológico. “Por muito tempo, acreditou-se que a miocardite era uma doença auto-imune, mas nos últimos 10 anos essa concepção vem mudando e ela é agora considerada uma doença de origem parasitária”, comenta Lannes. Ela conta que o tratamento comum para enfermidades auto-imunes é aplicar drogas imunossupressoras. No entanto, como isso debilita o sistema imune, o parasita, que na fase crônica existe em pouca quantidade no organismo, se multiplica rapidamente.

A bióloga e sua equipe conseguiram alterar esse quadro, bloqueando as populações celulares responsáveis pela resposta inflamatória – e, consequentemente, diminuindo-a –, sem elevar o nível dos parasitas. “O que fizemos foi dissociar o controle do parasitismo do da miocardite e, assim, abrir novos caminhos para o tratamento de pacientes crônicos”, afirma Lannes.

Tanto os pesquisadores do Departamento de Ultra-estrutura e Biologia Celular quanto os do de Pesquisas em Auto-imunidade e Imunorregulação pretendem agora aprofundar seus estudos. Barreto diz que o objetivo agora é aumentar ainda mais a atividade dos compostos e baixar a toxicidade, testando animais na fase aguda e crônica da doença. Já Lannes pretende entender como a migração celular envolvida na resposta inflamatória ocorre, de maneira a criar instrumentos para combater a miocardite. Contudo, ambos os pesquisadores são categóricos ao afirmar que a transformação dessas pesquisas em benefícios materiais diretos, como drogas e tratamentos, levará ainda algum tempo.

Fred Furtado
Ciência Hoje /RJ

 

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