O fígado é conhecido como o órgão com a maior capacidade de regeneração. Mas muita gente não sabe que ele desempenha uma dupla função no corpo: imunológica, filtrando do sangue substâncias tóxicas e microrganismos; e metabólica, regulandoa disponibilidade de glicose e lipídios, por exemplo.

O funcionamento do fígado ao longo da vida é moldado, entre outros fatores,pelas transições alimentares que acontecem com o indivíduo desde a gestação, como os processos de amamentação e desmame. Recentemente, pesquisas mostraram que o desmame precoce de camundongos prejudica o amadurecimento das funções imunológica e metabólica do fígado desses animais, o que pode torná-los mais suscetíveis a doenças medicamentosas no futuro. A descoberta reafirma a importância do leite materno para a saúde do indivíduo por toda a sua vida.

O funcionamento do fígado fascina a humanidade há muitos e muitos anos. O órgão é personagem até da mitologia grega, no mito de Prometeu: ao roubar o fogo do Olimpo, símbolo do conhecimento e da inteligência, para dar aos homens, Prometeu é castigado por Zeus, que o acorrenta no alto do monte Cáucaso, por 30 mil anos, durante os quais seu fígado é bicado diariamente por uma águia, se regenera no dia seguinte e sofre novo ataque do pássaro. Um martírio mesmo para um titã imortal! Mas o que é surpreendente mesmo é perceber que, na Grécia Antiga, já se conhecia um pouco sobre o funcionamento do fígado e sua enorme capacidade regenerativa. No entanto, essa habilidade de recuperação não é eterna como na mitologia; ela depende de outros fatores, como a amamentação.

Multiuso e bem localizado

Antes de ir adiante, é preciso falar mais sobre o funcionamento do fígado, que é o segundo maior órgão do corpo humano (perdendo só para a pele). Localizado na cavidade abdominal, seu posicionamento é extremamente estratégico no corpo: está exatamente entre o intestino e o coração. Quer dizer que tudo o que comemos e bebemos obrigatoriamente tem que ser inspecionado pelo fígado antes de chegar aos diversos órgãos do nosso corpo. Essa posição estratégica permite ao fígado desempenhar diversas funções metabólicas e imunológicas indispensáveis ao organismo, como controle do metabolismo, regulando a disponibilidade de glicose e lipídios, produção de bile, ureia e fatores de coagulação, além de eliminar substâncias tóxicas.

Por outro lado, essa localização tão conveniente deixa o fígado continuamente exposto a ataques – na medicina chamados de ‘insultos’. Essas agressões – que podemos comparar a uma ‘insalubridade do trabalho’– podem ser de ordem nutricional, já que dietas desbalanceadas e diversos produtos da digestão dos alimentos vão direto para o fígado.

Um vigilante atento dentro do corpo

Esse ‘corajoso’ órgão ainda enfrenta outros desafios. Como se sabe, a maior quantidade de microrganismos de nosso corpo está no trato gastrointestinal. É o que chamamos de ‘microbiota intestinal’, que, quando desregulada, pode ser a causa de diversas doenças, embora seus microrganismos sejam essenciais para a nossa saúde. No entanto, é possível que pequenos fragmentos da microbiota ou até mesmo microrganismos intactos escapem do intestino e cheguem até o fígado. E é então que outra função se destaca: o fígado funciona como um filtro do sangue que vem do sistema digestório, eliminando produtos e microrganismos infecciosos provenientes da microbiota intestinal.

Tal filtro não funciona somente para microrganismos, mas também para substâncias tóxicas que ingerimos, como medicamentos, drogas e álcool. Para exercer todas essas diferentes funções, o fígado conta com uma grande e diversa população celular, que garante a vigilância constante dessas substâncias e moléculas que podem ser nutricionais, patogênicas ou simplesmente inofensivas. Todas essas características e o crescente interesse sobre a biologia hepática conferiram ao fígado o status de um dos órgãos mais complexos e interessantes do corpo.

O fígado parece ser, na verdade, a convivência de dois diferentes órgãos, dentro de um só, se dividindo em funções imunológicas e metabólicas, que trabalham em conjunto. Isso só é possível devido ao design arquitetônico espetacular e único, somado à diversidade de populações celulares que formam esse órgão. Quase 80% dele é formado por hepatócitos. Os hepatócitos são células bem delimitadas e organizadas, responsáveis pelas funções metabólicas do fígado. Por exemplo, cerca de 95% de todas as proteínas e enzimas do órgão são sintetizadas pelo hepatócito. Basicamente, todos os produtos da dieta, quando chegam ao fígado, são endereçados a essas células. E, a partir delas, processamos tudo o que ingerimos para que seja aproveitado pelo organismo.

Nesse mesmo ambiente hepático, encontramos também as células responsáveis pelas funções imunológicas do fígado. Essas células constituem o sistema imunológico hepático, formado especialmente pelas células de Kupffer, células dendríticas e linfócitos. As células de Kupffer são os macrófagos residentes hepáticos, e estão localizadas dentro dos capilares sanguíneos. Essa localização deixa as células de Kupffer diretamente em contato com o fluxo sanguíneo, permitindo a limpeza e apreensão (por fagocitose) de conteúdos nocivos presentes na microcirculação hepática. As células de Kupffer atuam então como sentinelas imunes hepáticas, impedindo que antígenos do intestino e toxinas bacterianas, como grandes quantidades de lipopolissacarídeos (LPS), atinjam a circulação sistêmica, evitando a disseminação de patógenos em condições tanto de saúde quanto de doença. Na idade adulta, as células de Kupffer têm uma grande capacidade de remover as bactérias livres do sangue, o que é essencial em situações em que a barreira intestinal é prejudicada.

O ‘fígado bebê’

Essa eficiência das células de Kupffer, no entanto, não é observada nas fases iniciais da vida, como, por exemplo, em recém-nascidos. Nosso grupo descobriu recentemente essa característica ao observar que as células de Kupffer de animais recém-nascidos têm menor capacidade de remover alguns tipos de bactérias da circulação, o que pode explicar a maior susceptibilidade de neonatos a infecções(figura 1).

NEONATOS

ADULTOS

Células de Kupffer (em vermelho) de animais recém-nascidos têm menor capacidade de capturar bactérias (em verde) da circulação, o que pode explicar a maior susceptibilidade de neonatos a infecções.

E é aí que voltamos ao mito de Prometeu. Essa narrativa grega alimenta a noção – comum ainda hoje – de que o fígado já nasce funcionalmente maduro, com as populações celulares definitivas, com capacidade regenerativa infinita. Ou seja, contribui para a ideia de que, a cada ataque, o órgão ‘retorna’ ao que sempre foi. Mas não é bem assim… O fígado não apresenta um programa de maturação e desenvolvimento já pré-estabelecido. Não há um ‘plano A’ somente. Ter capacidade de adaptação às mudanças e aos diferentes ambientes parece ser fundamental para a sobrevivência. E, de fato, desde a concepção, passando pelo nascimento, até a vida adulta, o indivíduo vivencia diversas transições – especialmente alimentares – que irão moldar o fígado de forma a atender a essas necessidades.

No período gestacional, quando o embrião ainda é nutrido pelo cordão umbilical,  o fígado funciona como um berço para as células imunológicas que vão fazer parte do sistema imune durante toda a vida do indivíduo. Porém, ao nascer, o fígado ainda é um órgão imaturo e, por isso, interferências ao longo do período neonatal podem ter consequências no desenvolvimento metabólico e imunológico do órgão durante toda a vida adulta.

Durante o período fetal, a nutrição depende exclusivamente dos nutrientes que atravessam a placenta: a glicose chega em altas quantidades, sendo a principal fonte de energia fetal, seguida dos aminoácidos, enquanto ácidos graxos livres, colesterol e triglicerídeos passam em apenas pequenas quantidades. Com o nascimento, o organismo passa por uma grande transição alimentar: agora a principal fonte de energia será o leite materno, rico em lipídeos, diferentemente do período fetal. Essas alterações fazem com que o fígado precise passar por uma série de adaptações para garantir a sobrevivência do indivíduo fora do ambiente uterino.

Tais adaptações envolvem todas as células que formam o fígado – não somente os hepatócitos, mas também as células responsáveis pelas funções imunes. O órgão dos recém-nascidos não é como o dos adultos: é formado – em termos imunológicos – principalmente por células mieloides, como as da medula óssea, e células B. Além disso, os recém-nascidos apresentam reduzida capacidade de metabolizar macronutrientes (especialmente carboidratos e lipídios) em comparação a um adulto, mas essa capacidade vai se aproximando do nível encontrado em um adulto em torno do período de desmame – a segunda transição alimentar.

Até aqui, seria fácil acreditar em um programa pré-estabelecido de desenvolvimento hepático, pois temos três fases da vida (fetal, neonatal e adulta), em que observamos duas transições entre etapas nutricionais (da placenta para a amamentação, e daí para uma alimentação convencional, pós-desmame).

O risco do desmame prematuro

Curiosamente, ao se desmamar precocemente um camundongo, ou seja, ao anteciparmos uma etapa, observamos uma profunda perturbação da expressão de várias vias metabólicas hepáticas, fornecendo uma nova visão sobre como o esquema alimentar afeta de fato a maturação metabólica do fígado(figura 2). Esses dados reforçam que um dos principais fatores que levam ao desenvolvimento adequado do fígado enquanto órgão imune e metabólico é uma dieta correta. E, em se tratando de neonatos, essa alimentação é justamente o aleitamento materno.

Estudo feito com camundongos mostrou que o desmame precoce provoca perturbação de várias vias metabólicas hepáticas.

Diante disso, uma realidade assustadora pode explicar tantos problemas nutricionais em adultos: apenas 39% dos bebês brasileiros de até 5 meses são alimentados só com leite materno, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). Esse problema não é privilégio nacional: apenas 23 países no mundo – dos 194 avaliados – superam a taxa de 60% de amamentação exclusiva nos primeiros meses. Esses dados alarmantes sustentam a necessidade de buscarmos não somente a conscientização da população acerca da importância do aleitamento materno, mas também de criarmos alternativas eficazes de alimentarmos recém-nascidos que não mamam no peito com o menor impacto possível.

A recomendação mais recente da OMS é que bebês devem ser alimentados exclusivamente com leite materno até os 6 meses de idade. Porém, esse período pode ser variável por diversas razões, incluindo o tempo gestacional. Nossas pesquisas mais recentes apontam para diversas perguntas: será que bebês nascidos de parto prematuro, ou que ficaram um tempo menor em gestação (ainda que não considerados prematuros), precisam de um tempo maior de amamentação para desenvolverem o sistema imunológico e metabólico corretamente? Será que existe um período fixo de amamentação que seja suficiente para todos os bebês? Será que vale a pena exigir que uma mãe retorne ao trabalho ao fim do seu período de licença-maternidade se ainda pode haver a necessidade de ter aleitamento materno por um tempo maior? Seria possível criarmos um teste para predizer quando o neném já está maduro para desmamar? Será que esse teste poderia ajudar as mães a ficarem um tempo maior de licença? Será que um dia as pesquisas sobre o sistema imunológico podem ajudar a sociedade a ser mais humana com mulheres e crianças?