Esquizofrenia e autoimunidade, uma relação que merece atenção

Faculdade Santa Casa BH, Belo Horizonte
University of Texas Health Science Center (UTHealth), Houston
Escola de Ciências da Saúde e da Vida
Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS)

Observações clínicas anedóticas e pequenos ensaios clínicos mostram que o sistema imune pode estar envolvido no desenvolvimento da esquizofrenia em alguns casos. Além de permitir a compreensão de mecanismos subjacentes a essa devastadora condição psiquiátrica, o estudo do sistema imune desses pacientes vem permitindo a identificação de novos alvos terapêuticos.

CRÉDITO: ILUSTRAÇÃO LUIZ BALTAR

Esquizofrenia é um transtorno mental grave definido pela ocorrência de psicose – alucinações (ver pessoas ou objetos inexistentes, ou ouvir vozes quando sozinho) e delírios (convicção de ser perseguido, ou de que pode ser controlado por forças sobrenaturais) – persistente ou recorrente, associada a alterações comportamentais (isolamento social) e cognitivas. O transtorno afeta aproximadamente 1% da população mundial, sendo a frequência um pouco maior em homens do que em mulheres. 

Não há uma causa única para a esquizofrenia, a qual parece resultar da combinação de fatores hereditários e ambientais. Estudos envolvendo gêmeos monozigóticos, por exemplo, mostraram que o risco de uma pessoa desenvolver esquizofrenia é próximo de 50% se ela tem um gêmeo idêntico com o transtorno – uma das maiores taxas entre todos os transtornos psiquiátricos. Do ponto de vista de prevenção e tratamento, a questão relevante é tentar entender a natureza dos outros fatores envolvidos na sua origem.

Nessa busca das causas da esquizofrenia, assim como do desenvolvimento de estratégias de tratamento, nota-se um crescente interesse no estudo de mecanismos imunes, especialmente autoimunes, como veremos a seguir.

Nessa busca das causas da esquizofrenia, assim como do desenvolvimento de estratégias de tratamento, nota-se um crescente interesse no estudo de mecanismos imunes, especialmente autoimunes

Quando o sistema de defesa ataca o próprio corpo

O sistema imune é tradicionalmente conceituado como um sistema fisiológico de defesa contra micro-organismos. Se o sistema funciona bem, a pessoa está protegida de infecções virais ou bacterianas. Por outro lado, em condições de estresse, por exemplo, seu funcionamento está comprometido, e a pessoa, suscetível a infecções. 

Para executar essa importante função, o sistema imune conta com inúmeros tipos de células e moléculas agrupadas didaticamente nas chamadas ‘imunidade inata’ (macrófagos, complemento etc.) e ‘imunidade adaptativa’ (linfócitos, anticorpos etc.). A primeira seria responsável por respostas rápidas à exposição a micro-organismos, coincidindo em larga medida com a resposta inflamatória; já a segunda se caracteriza por respostas mais duradouras e eficazes. 

Em determinadas condições patológicas, o sistema imune pode reagir contra células do próprio organismo. Esse processo, denominado autoimunidade, pode danificar diferentes tecidos ou órgãos, causando doenças. Alguns exemplos de doenças autoimunes incluem artrite reumatoide, lúpus, psoríase e esclerose múltipla.

Esquizofrenia: doença autoimune?

Aos 24 anos de idade, a jornalista norte-americana Susannah Cahalan tinha uma vida atribulada, mas ‘normal’, em Nova York. Tudo se modificou drasticamente quando desenvolveu, de forma aguda, alucinações e delírios. Em virtude da mudança do seu comportamento, foi internada em um hospital geral e chegou a ser diagnosticada com esquizofrenia. 

No entanto, alguns elementos – forma aguda de instalação dos sintomas e a presença de sintomas neurológicos, como convulsões – sugeriram que outro processo patológico potencialmente mais grave seria a causa de sua doença. De fato, após exames neurológicos, confirmou-se o diagnóstico de encefalite autoimune, uma inflamação do cérebro causada por processos autoimunes mediados por anticorpos direcionados a receptores (no caso, receptores NMDA) presentes nas membranas de neurônios. 

O caso ganhou repercussão internacional em 2012 ao ser narrado em uma autobiografia intitulada Brain on fire: my month of madness (publicado no Brasil como Insana: meu mês de loucura), que virou filme homônimo, estrelado pela atriz Chloë Grace Moretz em 2016. Outro aspecto surpreendente do caso foi que, após o tratamento com imunossupressores – estratégias de inibição da atividade do sistema imune –, os sintomas esquizofrênicos de Susannah desapareceram completamente, e ela retomou sua rotina.

Outro aspecto surpreendente do caso foi que, após o tratamento com imunossupressores – estratégias de inibição da atividade do sistema imune –, os sintomas esquizofrênicos de Susannah desapareceram completamente e ela retomou sua rotina

Inúmeros casos de encefalite autoimune por autoanticorpos contra o receptor NMDA e com apresentação psiquiátrica similar foram relatados por neurologistas da Universidade da Pensilvânia, nos Estados Unidos, desde 2005.

Casos como o de Susannah levaram psiquiatras de todo o mundo a questionar se alguns dos pacientes que atendiam com o diagnóstico de esquizofrenia teriam, na realidade, uma doença autoimune que poderia ser efetivamente tratada, resultando na resolução dos sintomas. Isso seria revolucionário para uma condição crônica potencialmente debilitante e cujos tratamentos farmacológicos apenas atenuam os sintomas psicóticos, mas não influenciam as outras dimensões do transtorno. 

Casos como o de Susannah levaram psiquiatras de todo o mundo a questionar se alguns dos pacientes que atendiam com o diagnóstico de esquizofrenia teriam, na realidade, uma doença autoimune que poderia seria efetivamente tratada, resultando na resolução dos sintomas

Reconhece-se atualmente que casos como o de Susannah são extremamente raros, com incidência estimada em menos de um caso por milhão, não explicando os inúmeros casos crônicos de esquizofrenia. Entretanto, foram importantes para despertar o interesse em pesquisas sobre as bases imunes da esquizofrenia. 

Há crescentes evidências de que, em uma proporção – ainda indefinida – de indivíduos com esquizofrenia, processos imunes, incluindo autoimunidade, teriam um papel fisiopatológico, ou seja, poderiam contribuir para a manifestação e o desenvolvimento do transtorno e, consequentemente, poderiam ser fontes de alvos de drogas ou intervenções terapêuticas.

Nesse contexto, estudos epidemiológicos vêm mostrando inequivocamente que pacientes com esquizofrenia têm maior prevalência de apresentar doenças autoimunes – com destaque para doença celíaca, doença de Graves, psoríase e esclerose múltipla – do que a população geral. Entretanto, ainda são desconhecidos os mecanismos da associação entre esquizofrenia e doenças autoimunes.

Alterações imunes na esquizofrenia

Na verdade, pesquisas sobre as bases imunes da esquizofrenia remontam ao início do século 20, quando se identificou que parte da população de pacientes cronicamente institucionalizados com sintomas psicóticos apresentava neurossífilis – infecção crônica do sistema nervoso central provocada pela bactéria Treponema pallidum. O desenvolvimento de antibióticos, especialmente a penicilina, foi fundamental para o tratamento e a consequente cura desses casos. 

Posteriormente, estudos epidemiológicos mostraram que infecções maternas durante a gestação, como toxoplasmose, e infecções do bebê próximas ao nascimento aumentavam consideravelmente o risco de desenvolver esquizofrenia na adolescência ou no início da vida adulta. Nesses casos, infecções ativariam respostas inflamatórias/imunes que poderiam afetar o desenvolvimento e/ou a função de circuitos neuronais, levando à manifestação de sintomas psicóticos.

Estudos epidemiológicos mostraram que infecções maternas durante a gestação, como toxoplasmose, e infecções do bebê próximas ao nascimento aumentavam consideravelmente o risco de desenvolver esquizofrenia na adolescência ou no início da vida adulta

Corroborando essa hipótese, vários estudos do nosso e de outros grupos de pesquisa mostraram que pacientes com esquizofrenia têm níveis circulantes aumentados de moléculas imunes, como proteínas inflamatórias (proteína C reativa e interleucina-6) e autoanticorpos (marcadores de doenças autoimunes), indicando um estado crônico de ativação do sistema imune ou pró-inflamatório. Digno de nota é o fato de que os níveis de algumas dessas moléculas se correlacionam com parâmetros de gravidade da esquizofrenia. 

Os dados de interleucina-6 são especialmente intrigantes, uma vez que níveis plasmáticos dessa molécula – citocina que regula vários aspectos da resposta imune inata ou inflamatória – correlacionam-se inversamente com o desempenho cognitivo e com a integridade de estruturas cerebrais. Esse dado sugere ainda que citocinas periféricas, ou seja, do sangue, podem influenciar a estrutura e a função do sistema nervoso central.

Esse é um campo que avançou bastante nos últimos anos. Tradicionalmente, acreditava-se que a comunicação entre o sistema imune e o cérebro dependia de: i) uma via neural, em que moléculas (citocinas) liberadas na periferia estimulariam o nervo vago, que vincularia informações periféricas ao sistema nervoso central, ou ii) uma via humoral, em que citocinas do plasma sanguíneo entrariam no sistema nervoso central por regiões permissíveis da barreira hematoencefálica – estrutura que protege o sistema nervoso central de substâncias potencialmente tóxicas presentes no sangue, sendo essencial para a função normal do cérebro (figura 1).

Figura 1. Há pelo menos três formas de comunicação entre o sistema imune com o cérebro: humoral, neural e leucocitária. Moléculas como as citocinas pró-inflamatórias no plasma, que estão aumentadas na esquizofrenia, podem atingir o cérebro através de três vias: 1) via humoral, permitindo a passagem das citocinas através da barreira hematoencefálica (BHE) em algumas áreas cerebrais; 2) via neural, em que as citocinas produzidas pelos leucócitos (células brancas do sangue) ativam o nervo vago e, consequentemente, circuitos cerebrais; e 3) via dos leucócitos, constituída pela migração de leucócitos circulantes para regiões conhecidas como ‘bordas do cérebro’ – órgãos circunventriculares e no plexo coroide. Em condições fisiológicas (normais), essas células participam de funções neuronais e fazem a varredura do cérebro em busca de patógenos ou danos aos tecidos.

Crédito: Antonio L. Teixeira e Moisés E. Bauer

Com a descoberta do sistema glinfático (que funciona como um mecanismo de limpeza do cérebro que utiliza o líquido cefalorraquidiano, ou liquor, para remover as toxinas e os resíduos metabólicos das células nervosas), reconheceu-se ser possível que o trânsito de células e moléculas imunes no cérebro seja maior ao que se acreditava antes, ampliando a compreensão de como eventos na periferia do organismo e vinculados pelo sangue  poderiam influenciar o sistema nervoso central (figura 2).

Figura 2. As células imunes patrulham o cérebro, especialmente nas regiões do plexo coroide, meninges e liquor (ou líquido cefalorraquidiano). O liquor é produzido diariamente no plexo coroide, estrutura composta por um tecido epitelial localizado dentro dos ventrículos cerebrais. No sistema glinfático, pequenas artérias e veias cerebrais criam um fluxo de passagem com o liquor, retirando os resíduos e fornecendo nutrientes para as células nervosas. O liquor é então drenado para fora do cérebro por vasos linfáticos durais (a camada meníngea mais externa).

Crédito: Antonio L. Teixeira e Moisés E. Bauer

O sistema glinfático foi descoberto em 2012 por pesquisadores da Universidade de Rochester, nos Estados Unidos, e recebeu esse nome por ser semelhante ao sistema linfático do corpo, que também é responsável pela drenagem de substâncias dos tecidos. O sistema glinfático leva o liquor para todas as partes do cérebro das arteríolas para veias e vasos linfáticos, que drenam nas membranas (ou meninges) que revestem o cérebro. Praticamente todas as células do sistema imune são encontradas no liquor e, através do sistema glinfático, também transitam em áreas das meninges e do parênquima cerebral. 

O sistema glinfático cerebral funciona principalmente durante o sono, quando o cérebro reduz o seu volume em cerca de 60%, permitindo que o liquor circule mais facilmente pelos seus espaços. Assim, acredita-se que o sistema glinfático cerebral contribui para a manutenção da saúde cerebral e a prevenção de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, em que há acúmulo de resíduos proteicos cerebrais.

Estudos anatomopatológicos do cérebro de indivíduos com esquizofrenia mostram o aumento do número e da atividade de micróglias, células imunes do sistema nervoso central, reforçando a ideia de que inflamação e neuroinflamação participam da fisiopatologia do transtorno. Em resumo, há vários níveis de evidências suportando o envolvimento de disfunção imune na esquizofrenia (figura 3).

Existem diferentes níveis de evidências da participação do sistema imune na fisiopatologia da esquizofrenia

Crédito: Antonio L. Teixeira e Moisés E. Bauer

Estratégias terapêuticas

Observações clínicas anedóticas, como a descrita anteriormente para Susannah Cahalan, e pequenos ensaios clínicos mostraram que intervenções sobre diferentes alvos do sistema imune podem beneficiar alguns pacientes com esquizofrenia. Além de representarem um nível adicional de evidência de comprometimento imune na esquizofrenia, esses estudos buscam testar novas perspectivas e avançar uma área estagnada do ponto de vista terapêutico há décadas.

Observações clínicas anedóticas […] e pequenos ensaios clínicos mostraram que intervenções sobre diferentes alvos do sistema imune podem beneficiar alguns pacientes com esquizofrenia

Entre as estratégias anti-inflamatórias, destacaram-se o ácido acetilsalicílico (Aspirina) e o celecoxib (fármaco inibidor seletivo da enzima ciclo-oxigenase 2), sempre em associação com fármacos antipsicóticos tradicionais. Estratégias com alvos imunes mais específicos (por exemplo, interleucina-1 beta, receptor da interleucina-6) e baseadas em anticorpos monoclonais também se mostraram promissores, mas várias questões precisam ser esclarecidas; sobretudo, a definição do grupo que potencialmente irá se beneficiar dos mesmos.

Caminho a seguir

Diferentes níveis de evidências vêm reforçando a instigante hipótese de que disfunções imunes possam contribuir para o desenvolvimento e a progressão de, pelo menos, parte dos casos de esquizofrenia. É importante frisar que, no atual estágio, isso ainda é uma hipótese, havendo um considerável caminho a ser percorrido para a implementação desse conhecimento no ‘mundo real’, ou seja, na prática clínica.

Finalmente, reconhecer e investigar as bases biológicas, ou imunes, como no presente artigo, não significa negar ou minimizar a importância de fatores socioculturais, especialmente no que diz respeito ao acompanhamento terapêutico e à reinserção social do indivíduo com esquizofrenia.

CAHALAN, S. Brain on fire: my month of madness. New York: Simon & Schuster, 2012. (Versão brasileira – Insana: meu mês de loucura. Editora Belas-Letras, 2015.)

SAVINO, W; GOTTFRIED, C.; MENDES DA CRUZ, D.A.; BAUER, M.E. Neuroimunomodulação: Interações Imunoneuroendócrinas na Saúde e na Doença. Rio de Janeiro: Atheneu, 2022.

TEIXEIRA, A.L.; BAUER, M.E. Immunopsychiatry: a clinician’s introduction to the immune basis of mental disorders. New York: Oxford University Press, 2019.

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