A molécula indispensável à vida

Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis
Universidade Federal do Rio de Janeiro

As descobertas do bioquímico brasileiro Leopoldo De Meis tiveram um papel fundamental na compreensão do mecanismo de funcionamento da enzima ATP-sintase para sintetizar o ATP, a molécula-chave nas conversões de energia nas células dos seres vivos. O entendimento do processo foi premiado com o Nobel de Química em 1997.

CRÉDITO: EXTRAÍDA DO VÍDEO ‘MITOCÔNDRIA EM 3 ATOS’

Vida requer energia. O funcionamento de uma célula, a unidade básica que compõe os seres vivos, depende de uma infinidade de reações químicas ocorrendo simultaneamente de forma extremamente organizada (figura 1).

Figura 1. O esquema representa o conjunto das principais vias metabólicas que ocorrem nas células. Cada bolinha corresponde a uma reação química.

CRÉDITO: EXTRAÍDA DA BASE DE DADOS KEGG PATHWAY Disponível em: https://www.genome.jp/pathway/map01100

Essas reações são responsáveis pela conversão da energia retirada do ambiente – da luz ou dos alimentos – que será usada nas diferentes funções necessárias para manter a vida, como a transmissão dos impulsos nervosos ou a contração muscular. No centro das conversões de energia que ocorrem nas células, está uma molécula-chave: o ATP (adenosina trifosfato), que funciona como um ‘repositório transitório de energia’. 

Para termos uma ideia, se calcularmos o consumo de energia por um ser humano em repouso – a chamada taxa metabólica basal –, chegamos ao valor de 1,2 Watts por quilograma (W/kg). Isso é 6 mil vezes maior que o fluxo de energia no Sol! E, para manter essa taxa metabólica, uma pessoa quebra e ressintetiza em média 120 kg de ATP por dia! 

Não é à toa que entender o mecanismo pelo qual diferentes formas de energia são transformadas dentro das células sempre foi motivo de fascínio ao longo da história da ciência. E são muitos os cientistas agraciados com o prêmio Nobel por suas descobertas relacionadas ao metabolismo energético. 

Alguns exemplos são o químico alemão Eduard Buchner (1860-1917), o médico alemão Otto Meyerhof (1884-1951), o fisiologista e médico alemão Otto Warburg (1883-1970), o fisiologista húngaro Albert Szent Györgyi (1893-1986), o casal de médicos tcheco-americanos Carl (1896-1984) e Gerty Cori (1996-1957), o médico e bioquímico alemão Hans Krebs (1900-1981), o bioquímico teuto-americano Fritz Lipmann (1899-1996), o químico britânico Peter Mitchell (1920-1992), o médico e bioquímico argentino Luis Leloir (1906-1987) e o químico norte-americano Paul Boyer (1918-2018).

O âmago da bioenergética

A premiação de Paul Boyer é emblemática por desvendar o que podemos considerar o âmago da bioenergética: o mecanismo usado pela enzima ATP-sintase para sintetizar o ATP a partir da reação entre ADP (adenosina difosfato) e fosfato. Em 1997, Boyer dividiu o prêmio com o químico britânico John E. Walker, que foi responsável por decifrar a estrutura tridimensional da enzima, e com o químico dinamarquês Jens Skou (1918-2018), pela descoberta da enzima Na+/K+-ATPase).

A proposta de Boyer para o funcionamento da ATP-sintase foi extremamente engenhosa, mas demandou um longo caminho, no qual, por vezes, certezas tiveram que ser desfeitas para que novas possibilidades pudessem ser enxergadas. Por duas décadas, Boyer e outros bioquímicos – incluindo os norte-americanos Britton Chance (1913-2010) e David Green (1910-1983), o húngaro Lars Ernster (1920-1998), o polonês Efraim Racker (1913-1991) e o australiano Edward Slater (1917-2016) – procuraram exaustiva e obstinadamente uma molécula contendo uma ligação fosfato de ‘alta energia’, capaz de transferir fosfato para a molécula de ADP, formando ATP, o que parecia ser o mecanismo para a síntese dessa molécula. 

Entretanto, como Boyer menciona em sua autobiografia: “A natureza não projeta seus sistemas para nos facilitar a descoberta de como eles funcionam”. O abandono da ideia do composto de ‘alta energia’, juntamente com vários avanços nas determinações de estruturas de proteínas, permitiu que Boyer abrisse sua mente para novas ideias, levando-o à proposta da ‘hipótese conformacional’. 

Boyer propôs que mudanças na estrutura da enzima, ou seja, no formato do sítio catalítico onde os reagentes (ADP e fosfato) estavam ligados, criavam um ambiente mais favorável à formação da ligação química entre as duas moléculas, resultando na síntese de ATP. Mas, como isso ocorreria? O mecanismo ainda não estava completo.

A peça que faltava

Nesse ponto da história, entra um personagem inusitado: o bioquímico Leopoldo de Meis (1938-2014), uma figura extraordinária da ciência brasileira. Filho de italianos, De Meis nasceu no Egito e passou sua infância em Nápoles. Quando tinha 9 anos, sua família mudou-se para o Brasil. Aqui, ele se formou em medicina e se tornou um dos cientistas mais importantes do país. Com uma enorme produção científica, muitos alunos orientados e prêmios acumulados, teve também uma intensa atuação ao levar a ciência para alunos e professores da educação básica e ao aproximar a ciência da arte, gerando livros em quadrinhos, peças de teatro e vídeos de grande riqueza criativa.

Enquanto Boyer buscava compreender como as mudanças na estrutura da ATP-sintase criavam as condições que levavam à síntese de ATP, De Meis, em seu laboratório no Rio de Janeiro, trabalhava no mesmo tema aplicado a outro sistema, a Ca2+-ATPase, enzima importante no transporte de cálcio durante a contração muscular. Boyer havia chegado à inesperada conclusão de que a ligação de ‘alta energia’ do ATP poderia se formar sem uma entrada externa de energia, contradizendo o que se acreditava até então. 

Os dados de De Meis mostravam que a chave para a compreensão dessa aparente contradição estava em mudanças na chamada ‘atividade da água’, ou seja, na energia envolvida na solvatação (interação com as moléculas de água) de determinada molécula. A convergência de ideias entre os dois trouxe Boyer ao Rio de Janeiro na década de 1970. De Meis e Boyer trabalharam juntos nessa questão e continuaram colaborando à distância depois da volta de Boyer aos Estados Unidos. Em seu discurso ao receber o prêmio Nobel, Boyer reconhece a importância da sua colaboração com De Meis (figura 2).

Figura 2. Fragmento extraído de ‘Energy, life and ATP’, discurso proferido por Paul Boyer ao ganhar o prêmio Nobel de Química em 1997. O trecho em destaque diz: “Fatores que promovem a formação do ATP nos sítios catalíticos da miosina e F1-ATPase, incluem provavelmente uma ligação muito forte do ATP à enzima e, como sugerido por De Meis, a baixa atividade da água.”

Embora o mecanismo enzimático da ATP-sintase proposto por Boyer fosse correto, o processo geral de síntese de ATP através da respiração celular (mais precisamente, a fosforilação oxidativa) só pôde ser completado quando a ‘hipótese conformacional’ de Boyer foi conciliada à revolucionária ‘hipótese quimiosmótica’ de Peter Mitchell. 

Em resumo, hoje sabemos que a energia dos nutrientes que comemos é guardada nas células na forma da molécula de ATP por meio das seguintes etapas. No metabolismo dos nutrientes, elétrons que fazem parte dessas moléculas são retirados e transportados através da membrana interna da mitocôndria (figura 3), gerando uma corrente elétrica. Ou seja, podemos dizer que a energia química dos alimentos é convertida em potencial elétrico.

Figura 3. Processo de fosforilação oxidativa na mitocôndria. Complexos formados por proteínas presentes na membrana mitocondrial interna transportam elétrons provenientes da oxidação dos nutrientes até o oxigênio, que é, então, convertido à água. O transporte de elétrons está associado ao bombeamento de íons hidrogênio (H+) para o espaço entre as membranas mitocondriais interna e externa, gerando um gradiente de pH. As passagens dos H+ pela ATP-sintase causa mudanças conformacionais na enzima, levando à remoção da água do sítio catalítico da enzima, favorecendo a síntese de ATP. A energia do gradiente de H+ serve para a liberação do ATP na matriz mitocondrial.

CRÉDITO: HTTP://EN.WIKIPEDIA.ORG/WIKI/IMAGE:ETC2.PNG

Essa energia elétrica serve para transportar íons hidrogênio (H+) do interior da mitocôndria (chamado matriz mitocondrial) para o espaço entre as membranas interna e externa da mitocôndria, gerando energia potencial decorrente da diferença de quantidade de íons hidrogênio nos dois compartimentos adjacentes (matriz e espaço entre as membranas mitocondriais). Finalmente, a passagem dos íons hidrogênio que estavam aprisionados no espaço entre as membranas mitocondriais de volta para a matriz através da ATP-sintase promove mudanças conformacionais na enzima, que, em última análise, expulsam a água do sítio catalítico onde se encontram o ADP e o fosfato, tornando a síntese de ATP uma reação energeticamente favorável.

Mais uma vez aqui, podemos lembrar Leopoldo de Meis. Quem poderia imaginar que esse complexo mecanismo bioquímico poderia ser convertido em arte? Pois Leopoldo propôs a alunos da Escola de Belas Artes da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) uma inusitada missão: convidou-os para passar um período em seu laboratório ‘respirando’ bioquímica. A partir dessa experiência, os estudantes deveriam produzir um filme sobre as conversões de energia na mitocôndria durante a fosforilação oxidativa. O resultado vale muito a pena de ser visto! O link a seguir leva à terceira parte do vídeo, que representa artisticamente a fosforilação oxidativa:

“A Terra é um organismo vivo”. Essa foi uma das

contribuições teóricas e filosóficas do geólogo escocês

James Hutton (1726-1797) sobre a dinâmica geológica

do planeta. Seu foco estava nos processos.

“A Terra é um organismo vivo”. Essa foi uma das contribuições teóricas e filosóficas do geólogo escocês James Hutton (1726-1797) sobre a dinâmica geológica do planeta. Seu foco estava nos processos, fluxos e na transformação da matéria que modela a superfície terrestre ao longo do tempo geológico – processos e fluxos que permanecem ativos desde a formação do planeta até hoje.

ALLCHIN, D. To err and win a Nobel Prize: Paul Boyer, ATP synthase and the emergence of bioenergetics. Journal of the History of Biology, 35:149–172 (2002).

DE MEIS, L. How enzymes handle the energy derived from the cleavage of high-energy phosphate compounds. Journal of Biological Chemistry, 287:16987-17005 (2012).

Comentário (1)

  1. Antonio Galina Filho

    Maravilha!!!
    Só faltou a foto dos dois na bancada do laboratório H-24 do Centro de Ciências da Saúde da UFRJ.

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