Sem dúvida, os medicamentos mais populares da atualidade são as “canetas emagrecedoras”. Desenvolvidas para o tratamento de pacientes com diabetes, as canetas contêm moléculas como a semaglutida e a liraglutida que imitam o hormônio GLP-1, que contribui para o controle de glicose no sangue e proporciona sensação de saciedade. Com uma injeção semanal, o medicamento promove uma ação prolongada na produção de insulina e na regulação do açúcar no sangue. Mas a fama desses medicamento veio de um efeito colateral, ajudar na perda de peso.

A história do desenvolvimento dessas drogas começou cerca de 40 anos atrás. Como contamos em Bastidores da Ciência (CH 432), pesquisadores americanos curiosos com substâncias bioativas no veneno de diferentes espécies de animais descobriram as exendinas, uma classe de moléculas que imita a ação natural do GLP-1. Mas para que as exendinas se transformassem em (ou inspirassem) medicamentos, muita pesquisa e muito suor foram necessários. É essa parte da jornada que contamos agora.

O GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1) é um hormônio que tem a função de modular a disponibilidade de açúcar na corrente sanguínea, um alvo muito atraente para pesquisadores que buscavam soluções para tratar pacientes com diabetes. Assim, desde o final da década de 1980, grupos de pesquisa nos Estados Unidos já testavam esse hormônio em pacientes com diabetes do tipo 2. Entre esses pesquisadores, destacam-se os esforços da química Svetlana Mojsov em parceria com o endocrinologista Joel Habener, do Hospital Geral de Massachusetts (EUA). A dupla de cientistas fez a síntese química desse hormônio pela primeira vez, comprovou sua eficácia e estabeleceu o mecanismo fundamental sobre o qual todos os medicamentos atuais à base de GLP-1 foram desenvolvidos.

Esses estudos pioneiros demonstravam que o GLP-1 reduzia drasticamente o açúcar no sangue (glicemia) desses pacientes, chegando a níveis normais mesmo depois das refeições. Era, portanto, um medicamento em potencial para o tratamento de diabetes. O grande problema é que o GLP-1 tinha que ser administrado quase que continuamente ou os níveis de açúcar voltavam rapidamente a sair de controle. Isso acontece porque o GLP-1 é destruído por uma outra enzima do nosso corpo, a dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), tornando a meia vida do medicamento muito curta, entre 5 e 10 minutos na corrente sanguínea. Ou seja: sua atividade dura pouco tempo no nosso corpo.

A frustração era grande. Os cientistas tinham um medicamento com atividade ideal para diabetes, algo que poderia revolucionar o tratamento e melhorar a qualidade de vida dos pacientes, mas esse ‘efeito’ só durava poucas horas no organismo. E ninguém sabia como modificá-lo para aumentar a duração do seu efeito.

É nesse cenário que entra em cena o endocrinologista John Eng, que descobriu as exendinas-3 e -4 em parceria com o gastroenterologista Jean Pierre Raufman. Os dois já trabalhavam juntos há algum tempo, investigando peptídeos bioativos no veneno do lagarto conhecido como Monstro-de-gila (como contamos na edição passada, CH 432). Eng descobriu que a exendina-4, um peptídeo de 39 aminoácidos, era muito similar e exibia propriedades semelhantes ao GLP-1, mas não possuía um aminoácido (alanina) na posição 2 do peptídeo, tornando-o resistente à degradação enzimática. Esse era o aspecto mais interessante da exendina-4: sua resistência à degradação enzimática. Diferentemente do GLP-1 natural, ela permanece ativa por muito mais tempo no organismo, mantendo seus efeitos sobre a deficiência de insulina e o controle glicêmico.

Eng rapidamente descobriu o potencial terapêutico dessa molécula para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Apesar dos resultados promissores, Raufman disse que seu interesse era puramente científico e, por incrível que pareça, abriu mão de todos os direitos de patente e licenciamento sobre essas moléculas. Mas Eng enxergava essas moléculas de outra maneira. Ele pretendia transformar as moléculas do veneno do Monstro-de-gila em medicamentos viáveis financeiramente. E para transformar essa ideia em realidade, ele foi atrás das grandes empresas farmacêuticas nos EUA e na Europa.

Mesmo com resultados experimentais em laboratório animadores e uma base teórica bem fundamentada, convencer as empresas farmacêuticas a investir nessa linha de pesquisa não foi fácil. Naquele período, o mercado de medicamentos para diabetes era dominado principalmente pela insulina e por fármacos orais, como sulfoniluréias e metformina. A ideia de desenvolver um peptídeo injetável não era muito atraente, afinal ninguém gosta de tomar injeção. E para piorar, o peptídeo era derivado do veneno de um lagarto, algo que não iria agradar ao departamento de marketing das indústrias farmacêuticas.

O custo de produção também não era baixo, o fármaco era um peptídeo (um tipo de proteína, mas em tamanho menor), um tipo de molécula que tem a produção muito cara. De forma geral, a indústria farmacêutica considerou os agonistas (substância que ativa um receptor celular, imitando a ação de uma molécula natural do organismo) de GLP-1 de Eng uma aposta arriscada e pouco atraente comercialmente. Em uma época em que a biotecnologia ainda não havia produzido muitos dos fármacos inovadores que conhecemos hoje, muita coisa poderia dar errado para arriscar a aplicação de investimentos milionários no desenvolvimento clínico dessas moléculas.

O próprio Eng relatou em entrevistas que passou anos tentando despertar interesse na descoberta. Em alguns casos, representantes da indústria demonstraram curiosidade científica, mas não viam opções econômicas. Em outros, as propostas foram simplesmente rejeitadas sem grandes discussões. Durante esse período, o Eng continuou defendendo a relevância de sua descoberta em conferências científicas, reuniões com investidores e encontros com representantes da indústria. Suas finanças iam de mal a pior, e ele já não conseguia arcar com os custos das patentes. Seus colegas cientistas contam que várias vezes o flagraram chorando escondido.

A situação começou a mudar quando a empresa biotecnológica Amylin Pharmaceuticals descobriu o potencial da exendina-4. A Amylin licenciou a tecnologia e iniciou os estudos necessários para transformar a molécula em um medicamento. Posteriormente, a empresa estabeleceu uma parceria com a Eli Lilly and Company para financiar os ensaios clínicos e a comercialização do produto. Esse apoio finalmente permitiu que a descoberta de Eng saísse do laboratório e avançasse para o desenvolvimento farmacêutico em larga escala.

O primeiro medicamento derivado diretamente dessa descoberta foi a exenatida, aprovado para uso clínico em 2005. Comercializado inicialmente como Byetta®, a exenatida tornou-se o primeiro agonista do receptor de GLP-1 disponível para pacientes com diabetes tipo 2. Esse processo levou muitos anos. Entre a identificação da exendina-4 e a aprovação da exenatida pela agência reguladora americana, transcorreram aproximadamente 15 anos. Por fim, seu sucesso estimulou o desenvolvimento de moléculas ainda mais avançadas, incluindo a liraglutida, a semaglutida, e diversos outros agonistas de ação prolongada, que – sempre bom lembrar – revolucionaram também as medicações para perda de peso.

Por fim, é importante lembrar que Svetlana Mojsov, que desempenhou um papel fundamental na descoberta do GLP-1, foi vítima do malfadado “efeito Matilda”. Suas contribuições científicas foram ignoradas por décadas, seu nome foi omitido de patentes importantes e frequentemente esquecido nos relatos históricos dessa descoberta. Mojsov passou anos contestando essas omissões, mas conseguiu recuperar o reconhecimento como co-inventora em diversas patentes e teve seu nome finalmente associado a essas descobertas.