Estima-se que existam na natureza mais de 200 mil espécies de animais que utilizam venenos e peçonhas. Seja como defesa contra predadores ou arma para imobilização de presas, essa é uma das estratégias mais bem sucedidas de sobrevivência entre os animais, moldada por milhões de anos de evolução bioquímica e presente em todos os ramos da árvore da vida. Os venenos animais são tipicamente compostos por uma mistura complexa de centenas ou até milhares de substâncias químicas, são coquetéis bioativos complexos e sofisticados, cujos principais componentes são proteínas e peptídeos. Além das substâncias tóxicas, as secreções produzidas por esses organismos carregam diversas outras moléculas, com inúmeras atividades biológicas, incluindo efeitos analgésicos, anticoagulantes, anti-hipertensivos, anticancerígenos, antimicrobianos e neuroprotetores.

Atualmente, a disciplina de toxinologia, uma subárea da toxicologia, é responsável pelo estudo de venenos e toxinas produzidas por microrganismos, animais e plantas. O objetivo mais óbvio dessa área de pesquisa é desenvolver antídotos mais eficazes e acessíveis para o tratamento de envenenamentos por cobras, aranhas e escorpiões. Mas cientistas do mundo inteiro já perceberam que os componentes do veneno de diferentes animais podem ser transformados em medicamentos para tratar doenças. Um exemplo de sucesso dessa abordagem é o Captopril, um medicamento para hipertensão, que foi isolado do veneno da jararaca.

A mais recente adição ao rol dos medicamentos inspirados em venenos, e talvez a mais famosa, são os agonistas de GLP-1, as drogas utilizadas nas “canetas emagrecedoras”. Agonistas são moléculas que se ligam a um receptor nas células do nosso corpo e ativam esses receptores. Na prática, a célula é enganada, e pensa que seu receptor está sendo ativado pelo seu ligante natural. É exatamente assim que as canetas emagrecedoras funcionam: imitando a atividade do GLP-1.

O GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1) é um hormônio da classe das incretinas, produzidas pelas células do intestino ou do pâncreas em resposta à ingestão de nutrientes. Sua principal função é modular a homeostase glicêmica, ou seja, a disponibilidade de açúcar na corrente sanguínea, estimulando a liberação de insulina pelas células β do pâncreas, e inibindo a liberação de glucagon, um hormônio que tem efeito contrário à insulina e aumenta a disponibilidade de açúcar na corrente sanguínea. Além disso, o GLP-1 retarda o esvaziamento gástrico, contribuindo para uma absorção mais gradual dos nutrientes e a sensação de estar de barriga cheia. Estudos mais recentes mostraram que o GLP-1 também atua no sistema nervoso central promovendo a sensação de estar saciado e sem fome. Esses efeitos integrados fazem do GLP-1 uma molécula importante para a regulação do peso corporal.

Do ponto de vista farmacológico, a história das canetas emagrecedoras começa no início da década de 1980, quando o médico e cientista Jean-Pierre Raufman foi contratado como pesquisador pelo Instituto Nacional de Saúde (NIH, na sigla em inglês) do governo dos Estados Unidos. Em busca de uma linha de pesquisa relevante e de seu lugar ao sol, Raufman conheceu e se associou ao cientista John Pisano (1929-1985), um bioquímico do mesmo instituto, mas da divisão de doenças de coração, pulmão e sangue. Pisano era considerado um bioquímico excêntrico no NIH. Ele mantinha uma coleção de venenos e, para aumentar seu acervo, publicava anúncios nos jornais locais, convocando zoólogos amadores a enviar-lhe achados interessantes para serem estudados. Era comum encontrar embrulhos com vespeiros, cobras e outros répteis mortos em seu laboratório. Quando conheceu Pisano, Raufman teve a curiosidade aguçada e decidiu investir seu tempo e seu conhecimento nessa parceria.

A colaboração entre os dois começou com Pisano isolando e produzindo extratos secos, em pó, de venenos e peçonhas dos mais diversos animais: vespas, marimbondos, abelhas, aranhas, cobras e outros répteis. Raufman usava essas preparações em ensaios funcionais em culturas de células no laboratório. Esses ensaios eram desenhados para detectar alguma atividade biológica interessante no extrato que estava sendo testado. Pura ciência básica! Nesse estágio da pesquisa, os cientistas queriam apenas descobrir se havia algo interessante na amostra, algo que valesse a pena ser estudado. Eles não imaginavam que, em poucas décadas, esses estudos seriam precursores de uma revolução no tratamento da diabetes e no emagrecimento.

Um dos principais ensaios era realizado em células dos pâncreas de porquinhos-da-índia. Essas células eram mantidas em laboratório e cultivadas em placas de petri ou frascos específicos contendo meios para cultura. O cientista então adicionava uma amostra de extrato do veneno a ser testado e verificava se a célula respondia ao estímulo. No caso dessas células de pâncreas, a resposta esperada era a produção de uma enzima chamada amilase (que degrada açúcares). Os primeiros resultados foram desanimadores, os venenos testados não apresentavam nenhuma atividade biológica nas células e, pior, estavam destruindo todas elas. Até que, finalmente, o extrato de veneno do monstro de Gila chegou à bancada do laboratório, e a sorte de Raufman e Pisano mudou.

O monstro de Gila (Heloderma suspectum) é o maior lagarto nativo da América do Norte, seu nome remonta à bacia do Rio Gila, nos Estados Unidos, onde esse animal já foi abundante. Ele tem o corpo robusto e patas curtas, uma cauda grossa, com olhos pequenos e brilhantes. Sua pele combina tons de preto com manchas ou faixas em tons amarelados ou alaranjados. Apesar de ser peçonhento, ele não é agressivo e passa a maior parte da vida em tocas subterrâneas, onde se alimenta de ovos e pequenos vertebrados (em geral roedores). Os monstros-de-Gila são animais que consomem refeições muito grandes, cerca de um terço do peso do animal, em intervalos pouco frequentes. Os alimentos que consomem se transformam em depósitos de gordura durante a digestão, e essa gordura é armazenada em suas caudas, que incham a tamanhos ainda maiores. É como se um homem adulto médio fizesse refeições de 30 quilos cada, a cada três ou quatro meses. Imagine a conta desse restaurante de comida a quilo!

Quando Raufman testou o extrato de veneno desse lagarto, as células responderam imediatamente, produzindo amilase. E diferentemente das outras peçonhas, essa não destruía as células. Raufman estudou o extrato de peçonha do monstro de Gila mais a fundo e descobriu várias moléculas interessantes, em particular a exendina-1 e a exendina-2, que originalmente eram chamadas de helospectina e helodermina. Essas moléculas são peptídeos, ou seja, são feitas de aminoácidos como as proteínas, mas são bem menores. E apesar de ativarem os receptores do GLP-1 em baixo grau, as exendinas-1 e -2 não são verdadeiros agonistas de GLP-1. De fato, essas moléculas são semelhantes a um outro hormônio, o peptídeo intestinal vasoativo (VIP). Como componente do veneno, as exendinas -1 e -2 ajudam a causar danos nas presas do monstro de Gila, já que afetam a pressão e o fluxo sanguíneo, causando uma rápida redução da pressão arterial nas presas, e o surgimento de inchaço severo e doloroso.

A história da exendinas não acaba aí, mas elas permaneceram na geladeira do laboratório de Raufman (mas também na geladeira da literatura científica) por quase uma década. Até que um endocrinologista chamado John Eng assistiu a uma palestra de Raufman e ficou interessado pelos seus resultados, além de fascinado pela fisiologia dos monstros de Gila. Eng conseguiu isolar duas novas moléculas, as exendinas-3 e -4, essas sim com verdadeira similaridade à atividade do GLP-1. Eng passou os dez anos seguintes de sua carreira tentando convencer a indústria farmacêutica a investir na sua ideia, mas essa é uma longa história, e fica para outra coluna.

Quanto à presença de veneno de monstro de Gila nas canetas emagrecedoras, não precisa se preocupar: essas moléculas serviram como base e inspiração para o desenvolvimento desses medicamentos modernos, mas não estão realmente presentes em nenhum deles.